Aujourd’hui, l’arrivée de la thérapie génique est en train de révolutionner la pratique médicale, particulièrement dans le domaine des maladies rares où le développement de nouveaux traitements à la pointe de la technologie est en plein essor.
Pour comprendre ce sujet complexe et passionnant qu’est la thérapie génique, RARE à l’écoute organise 4 tables rondes mettant en avant la parole d’experts sur cette thématique.
La thérapie génique, qu’est-ce que c’est ?
La thérapie génique est une technique consistant à introduire du matériel génétique au sein de cellules pour soigner une pathologie. Initialement, cette approche a été conçue pour palier l’existence d’un gène défectueux en cas de maladie monogénique (maladie liée au dysfonctionnement d’un unique gène). Au cours de ces deux dernières décennies, l’évolution rapide des connaissances et des technologies a permis de multiplier les stratégies aboutissant à la mise au point de traitements innovants. Leur utilisation a été élargie à de très nombreuses indications, notamment aux maladies rares, mais également à des maladies plus répandues (dégénérescence maculaire liée à l’âge, maladies neurodégénératives, infarctus, certains cas de cancers…).1-3
Thérapie génique : un seul nom, plusieurs techniques
Pour toucher le plus de patients possibles, plusieurs techniques utilisant la thérapie génique sont en cours de développement. La première, visant à pallier l’existence d’une mutation dans un gène, consiste à apporter à une cellule cible une copie fonctionnelle de ce même gène pour qu’elle s’y exprime et aboutisse à la production de la protéine faisant défaut. Le gène est acheminé dans l’organisme du patient via un vecteur viral. Ce vecteur peut être délivré directement (« in vivo ») ou introduit dans des cellules souches issues du patient qui lui seront ensuite ré-injectées (« ex-vivo »).1
Modifier l’ARN messager (forme d’acide ribonucléotidique (ARN) permettant de diffuser l’information génétique et d’être traduite sous forme de protéine) pour obtenir une protéine fonctionnelle est également une approche de thérapie génique récemment mise au point. Pour cela, cette technique nécessite l’injection de petits oligonucléotides anti-sens qui se fixent sur l’ARN messager du gène muté et en modifient l’épissage (étape avant la traduction de l’ARN messager en protéine). Ces approches de modulation de l’épissage ont été approuvées dans deux thérapies ayant récemment obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour des traitements de la myopathie de Duchenne et de l’amyotrophie spinale.1
Pour certaines pathologies, il n’existe pas un unique gène muté. Des stratégies indirectes associant thérapie cellulaire et thérapie génique sont alors mises en place : c’est le cas des CAR-T cells (cellules T porteuses d’un récepteur chimérique). Ces nouveaux traitements, utilisés pour le moment en onco-hématologie, sont fabriqués à partir des lymphocytes T du patient. Une fois modifiés génétiquement et réinjectés, ces lymphocytes sont capables de reconnaitre et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. Ils sont administrés en une injection unique.1,4
Enfin, l’édition génomique permet de réparer une mutation génétique de façon ciblée. Parmi les outils utilisés, on trouve les nucléases à doigt de zinc (enzymes artificielles créées par la fusion d’un domaine de liaison à l’ADN de type « doigt de zinc » et d’un domaine catalytique de coupure de l’ADN), les TALEN (transcription activator-like effector nuclease) et, plus médiatisés, les outils CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats – CRISPR associated protein 9) qui agissent comme une sorte de ciseaux moléculaires pour couper l’ADN. Ces approches restent à ce jour très expérimentales. Cependant, la révolution potentielle apportée par la simplicité du système CRISPR-Cas9 suscite beaucoup d’espoirs mais aussi de craintes quant à la sécurité d’utilisation chez l’homme. Plusieurs essais cliniques sont déjà en cours aux Etats-Unis et en Chine.1,5,6
Evolution de la thérapie génique
Durant son évolution, la thérapie génique a été marquée par de nombreuses révolutions : dès les années 2000, une première victoire est acquise via l’utilisation de la première thérapie génique chez deux nourrissons « bébés bulles » atteints d’un déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X.7 Par la suite, dans les années 2009-2010, la thérapie génique prouve son efficacité pour une maladie rare du cerveau, l’adrénoleucodystrophie liée à l’X. En 2017 survient la première greffe de peau génétiquement modifiée grâce à une technologie initialement soutenue par l’AFM-Téléthon. Enfin récemment en 2022, l’efficacité à long terme de la thérapie génique allant jusqu’à 15 ans a été confirmée pour le syndrome de Wiscott-Aldrich.3,7-10
A ce jour, il existe plusieurs thérapies géniques approuvées en Europe, notamment pour les patients atteints de maladies rares comme l’amyotrophie spinale, l’hémophilie A et B, le déficit en décarboxylase d’acide L-aminé aromatique, ou encore la beta-thalassémie . Plusieurs demandes d’AMM (comme pour le traitement de la neuropathie optique héréditaire de Leber) sont également en cours.11-15
Il existe également 5 thérapies approuvées en Europe utilisant les CAR-T cells. Elles sont utilisées pour le traitement de plusieurs cancers rares (leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B, lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB), lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB), lymphome folliculaire (LF), lymphome à cellules du manteau, leucémie aiguë lymphoblastique, myélome multiple, lymphome folliculaire de grade 3B (LF3B)).16-21
Références
- Thérapie génique – Une recherche de longue haleine qui porte ses fruits : https://www.inserm.fr/dossier/therapie-genique/#:~:text=La%20th%C3%A9rapie%20g%C3%A9nique%20consiste%20%C3%A0,d’un%20seul%20g%C3%A8ne
- Tambuyzer E, et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov. 2020;1(2):93-111.
- AFM Téléthon. Des traitements qui changent la vie. https://www.afm-telethon.fr/fr/une-revolution-medicale/nos-victoires-contre-la-maladie/des-traitements-qui-changent-la-vie
- HAS- CAR-T cells : des médicaments prometteurs, que la HAS réévaluera pour en confirmer le potentiel : https://www.has-sante.fr/jcms/c_2970845/fr/car-t-cells-des-medicaments-prometteurs-que-la-has-reevaluera-pour-en-confirmer-le-potentiel
- AFM téléthon – CRISPR/Cas9 : https://www.afm-telethon.fr/fr/termes/crisprcas9
- Dupret B, Pierre-Olivier Angrand PO. L’ingénierie des génomes par les TALEN.médecine/sciences. 2014; 30:186-93.
- Cavazzana-Calvo M, et al. Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease. Science. 2000;288(5466):669-72.
- Cartier N, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009;326(5954):818-23.
- Hirsch T, et al. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. 2017;551(7680):327-332.
- Magnani A, et al. Long-term safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Nat Med. 2022;28(1):71-80.
- European Medicines Agency – Zolgensma : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/zolgensma-epar-medicine-overview_fr.pdf
- European Medicines Agency – Roctavian : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/roctavian-epar-medicine-overview_en.pdf
- European Medicines Agency – Upstaza : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/upstaza-epar-product-information_fr.pdf
- European Medicines Agency – Hemgenix : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/hemgenix-epar-medicine-overview_en.pdf
- Banque européenne d’investissement – France : GenSight Biologics obtient un crédit d’un montant de 35 millions d’euros de la BEI pour accompagner la mise sur le marché de LUMEVOQ en Europe : https://www.eib.org/fr/press/all/2022-460-gensight-biologics-secures-a-eur35-million-credit-facility-from-the-european-investment-bank-to-support-the-launch-of-lumevoq-in-europe
- HAS- CAR-T cells : des médicaments prometteurs, que la HAS réévaluera pour en confirmer le potentiel : https://www.has-sante.fr/jcms/c_2970845/fr/car-t-cells-des-medicaments-prometteurs-que-la-has-reevaluera-pour-en-confirmer-le-potentiel
- European Medicines Agency – Kymriah : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/kymriah-epar-medicine-overview_en.pdf
- European Medicines Agency – Yescarta : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/yescarta-epar-medicine-overview_en.pdf
- European Medicines Agency – Tecartus : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/tecartus-epar-medicine-overview_en.pdf
- European Medicines Agency – Abecma : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/abecma-epar-medicine-overview_fr.pdf
- European Medicines Agency – Breyanzi : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/breyanzi-epar-medicine-overview_fr.pdf
Thérapie génique : quelle implication dans les maladies rares ?
Actuellement, de nombreuses maladies rares manquent encore de traitements approuvés malgré les avancées majeures de la recherche pour comprendre leur base moléculaire. En effet, même si la qualité et la durée de vie de l’ensemble des patients s’est améliorée au cours de ces dernière décennies, 95% des pathologies rares ne bénéficient d’aucun traitement curatif. De nombreuses voies de recherche sont aujourd’hui explorées (utilisation de molécules thérapeutiques, recours à des anticorps monoclonaux…) mais l’espoir d’une guérison à long terme avec la thérapie génique, comme cela a été prouvé pour plusieurs traitements, constitue une voie de recherche privilégiée.1-3
Il est recensé à ce jour plus de 2000 essais de thérapie génique en cours ou en préparation dans le monde, la majorité de ces essais portant sur des formes de cancer et des maladies monogéniques. Ces programmes en développement recouvrent plusieurs aires thérapeutiques comme c’est le cas pour certaines pathologies neuromusculaires rares comme la myopathie de Duchenne ou l’amyotrophie spinale, les pathologies du système immunitaire comme Syndrome de Wiskott-Aldrich ou encore certaines maladies métaboliques comme le Syndrome de Crigler-Najjar ou la maladie de Pompe.4,5
Références
- Tambuyzer E, et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov. 2020;1(2):93-111.
- AFM Téléthon. Traitements et diagnostic des maladies rares : des enjeux cruciaux : https://www.afm-telethon.fr/fr/actualites/traitements-et-diagnostic-des-maladies-rares-des-enjeux-cruciaux
- AFM Téléthon. La thérapie génique démontre son efficacité à long terme pour le syndrome de Wiskott-Aldrich : https://www.afm-telethon.fr/fr/actualites/la-therapie-genique-demontre-son-efficacite-long-terme-pour-le-syndrome-de-wiskott#:~:text=Aujourd’hui%2C%20les%20r%C3%A9sultats%20%C3%A0,%C3%A0%209%20ans%20apr%C3%A8s%20traitement
- Clinical Trials : https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=gene+therapy&Search=Apply&recrs=b&recrs=a&recrs=f&recrs=d&age_v=&gndr=&type=&rslt=
- Généthon. Notre pipeline : https://www.genethon.fr/notre-pipeline/
Thérapie génique : quels enjeux ?
Thérapie génique : efficacité à court et long terme
L’efficacité de plusieurs produits de thérapie génique a d’ores et déjà été atteinte pour tous les traitements ayant obtenu l’AMM ou étant en cours de demande. Si l’efficacité et la sécurité à long terme ont été confirmées pour le traitement du syndrome de Wiscott-Aldrich, de la drépanocytose mais aussi pour la bêta-thalassémie, le démontrer pour l’ensemble des produits reste un enjeu capital dans l’établissement de traitements par thérapie génique.1,2
Thérapie génique et tolérance
La bonne tolérance d’un traitement par thérapie génique reste également importante à démontrer. Il a en effet été constaté dans plusieurs essais cliniques que le système immunitaire de l’hôte peut réagir contre le virus servant de vecteur pour transporter le matériel génétique, entrainant des réactions inflammatoires.3
Pour contourner ce problème et permettre aux produits de thérapie génique d’être injectés plusieurs fois si nécessaire sans crainte de réaction, l’élimination des immunoglobulines G humaines réagissant avec le vecteur viral via l’utilisation d’une enzyme a été testée en 2020. D’autres voies de recherches comme l’identification de nouvelles voies d’immunomodulation, la caractérisation des interactions entre le système immunitaire et les vecteurs de transfert de gène, mais également le suivi préclinique et clinique rapproché des réponses immunes permettront à l’avenir de mieux caractériser ces réactions du système immunitaire face au vecteur utilisé pour la thérapie génique.4,5
Les vecteurs viraux devront à l’avenir remplir un certain nombre de critères : être spécifiques de la population cellulaire ciblée, assurer un transfert efficace et prolongé pouvant être réversible, ne pas entraîner de risque de complication infectieuse ni de développement tumoral et ne pas déclencher de réaction immunitaire susceptible de les neutraliser. De nouveaux vecteurs modifiés chimiquement pour réduire ce risque de réaction du système immunitaire sont déjà en cours de développement.6,7
Bioproduction des produits de thérapie génique
Afin de réaliser les essais cliniques indispensables à la validation des produits de thérapie génique et de pouvoir ensuite fournir ces produits aux patients, il reste déterminant de les produire en quantité suffisante. Cependant, le passage de l’échelle du laboratoire à l’échelle industrielle, tout en conservant les mêmes propriétés thérapeutiques et le même degré de sécurité, reste complexe.8
L’industrialisation des procédures de fabrication par bioproduction (ensemble des procédés techniques utilisés pour la production à grande échelle de molécules biologiques dont les vecteurs viraux) est un défi à relever pour garantir l’accès de la thérapie génique au plus grand nombre.8
Accès à l’innovation
Au-delà des enjeux liés à leur bioproduction, le prix des traitements reste un frein à leur essor. Les coûts de développement et de production des thérapies géniques atteignent des montants sans précédent en raison des méthodes de production uniques faisant appel à des technologies innovantes. De nouvelles perspectives de fixation et d’encadrement des prix de ces nouvelles thérapies permettant un retour de l’investissement public vers le système de santé tout en assurant pour les entreprises un profit d’un niveau conforme au marché actuel sont en cours de réflexion.9
Le système de soins en France est adapté depuis plusieurs décennies à des traitements continus tout au long du parcours de vie du patient. L’arrivée de ces thérapies géniques nécessite donc une adaptation du système de santé à ses spécificités. Au niveau hospitalier, le remaniement et l’adaptation des parcours de soin à l’arrivée de ces nouvelles thérapies, dues par exemple à la nécessité d’un suivi renforcé des patients traités, s’avèrent indispensables.10
Enjeux éthiques
Les questions éthiques restent une préoccupation majeure quant à l’utilisation en médecine humaine de matériel génétique modifié. De plus, la rapidité des développements scientifiques et techniques pose de nombreuses questions d’ordre morale entre le respect de l’humain et la continuité des progrès scientifiques. Ces questions pourraient à l’avenir faire l’objet de révisions de la loi française de bioéthique. 11,12
Références
- Magnani A, et al. Long-term safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Nat Med. 2022;28(1):71-80.
- Institut Imagine -L’efficacité à long terme de la thérapie génique : https://www.institutimagine.org/fr/lefficacite-long-terme-de-la-therapie-genique-1313
- Mingozzi F, High KA. Overcoming the Host Immune Response to Adeno-Associated Virus Gene Delivery Vectors: The Race Between Clearance, Tolerance, Neutralization, and Escape. Annu Rev Virol. 2017;4(1):511-534.
- Leborgne C, et al. IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies. Nat Med. 2020;26(7):1096-1101.
- Généthon. L’immunologie du transfert de gène : un enjeu essentiel : https://www.genethon.fr/notre-science/limmunologie-du-transfert-de-gene-un-enjeu-essentiel/
- Académie nationale de médecine. Rapport – La thérapie génique : bilan et perspectives : https://www.academie-medecine.fr/la-therapie-genique-bilan-et-perspectives/
- Mével M, et al. Chemical modification of the adeno-associated virus capsid to improve gene delivery. Chem Sci. 2019;11(4):1122-1131.
- Généthon. Bioproduction : passer du stade expérimental à la fabrication de médicaments : https://www.genethon.fr/notre-science/bioproduction/
- Fisher A, et al. L’innovation thérapeutique, à quel prix ? médecine/sciences. 2020;36:389-93.
- AFM Téléthon. Dossier Thérapie génique : Une révolution à ne pas manquer : https://www.afm-telethon.fr/sites/default/files/legacy/vlm191_dossier_therapiegenique_unerevolution-a-nepasmanquer.pdf
- Kratzer K, et al. Addressing the dark matter of gene therapy: technical and ethical barriers to clinical application. Hum Genet. 2022;141(6):1175-1193.
- Légifrance. LOI n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique : https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000001529456
Programme des tables rondes « Thérapie Génique : de l’Innovation à l’Engagement » : quels objectifs et quels sujets ?
Les objectifs des quatre tables rondes « Thérapie Génique : de l’Innovation à l’Engagement » organisées par RARE à l’écoute sont multiples. Elles ont tout d’abord pour vocation de cultiver la transparence de l’information sur un sujet d’actualité porteur d’innovations thérapeutiques, mêlant espoirs et craintes. Informer les médecins non experts en transmettant une information claire, objective et éthique, faciliter le fléchage pour un meilleur accès à la thérapie génique sont également des objectifs majeurs de ce programme.
- 1ère table ronde : Thérapie génique : quel cadre en France ?
– Thérapie génique : des médicaments comme les autres ?
– Programmes de recherche et accès précoce
– Accès au marché : nouveaux enjeux éthiques et sociétaux
- 2ème table ronde : Thérapie génique en pratique
– Thérapie génique : quelles technologies, quelles applications pratiques ?
– Les défis logistiques et organisationnels de la thérapie génique
- 3ème table ronde : Thérapie génique, déjà une réalité
– Quelles prises en charge dans les autres pays européens ?
– Où en est-on en France ?
- 4ème table ronde : Thérapie génique : guide à la décision et accompagnement
– Le conseil génétique, au cœur du parcours de soin
– Quel accompagnement des patients et des familles ?
– Quelle coordination entre professionnels de santé et associations de patient ?
Ces quatre tables rondes seront diffusées en direct Live dès le mois de mai et seront disponibles en replay dans la section Webinaire « Thérapie Génique » du site RARE à l’écoute : https://rarealecoute.com/.