Qu'appelle-t-on mastocytose ?

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous abordons une nouvelle maladie rare, les mastocytoses. Et pour en parler, nous avons le plaisir d’accueillir le docteur Julien Rossignol. Bonjour docteur Rossignol.

Dr Rossignol : Bonjour, bonjour à tous.

Docteur Rossignol, vous êtes hématologue au sein du service d’hématologie adultes des hôpitaux de Necker-Enfants malades et de Cochin. Vous êtes également affilié au laboratoire du professeur Hermine, au sein de l’Institut IMAGINE, et médecin référent du CEREMAST, le centre de référence maladies rares des mastocytoses, affilié à la filière MaRIH. Vous avez coordonné avec le professeur Hermine la rédaction du récent PNDS sur les mastocytoses avancées de l’adulte, publié sous l’égide du CEREMAST et de la filière MaRIH. Pour débuter, Docteur Rossignol, une question directe : qu’appelle-t-on mastocytose ?

Dr Rossignol : Alors, c’est mastocytoses au pluriel. Au final, c’est un ensemble de maladies du mastocyte, qui est une cellule immunitaire qui était découverte au XIXe siècle. Cet ensemble de maladies qui sont typiquement clonales, sont très hétérogènes, avec des formes de l’enfant qui sont cutanées, des formes de l’adulte plutôt systémiques et avec des formes qui sont plutôt indolentes dans la majorité des cas. Et, elles peuvent atteindre, la peau ou d’autres organes. Elles ont été décrites ces mastocytoses, alors initialement par une des lésions typiques qui s’appelle l’urticaire pigmentaire. Ça n’a un peu rien à voir avec l’urticaire que l’on connaît en aiguës intermittentes. C’est des lésions pigmentées qu’on a sur les notamment sur le haut des cuisses chez l’adulte. Chez l’enfant, on peut l’avoir partout sur la peau, mais chez l’adulte, souvent, ça commence au niveau des hauts des cuisses. Ça, c’était décrit au XIXᵉ siècle. Et puis, le concept même de mastocytose, c’est plutôt au milieu du XXᵉ siècle que ça a été rapporté et avec une classification OMS fin du XXᵉ, début du XXIᵉ siècle, qui a décrit l’ensemble des entités, voilà qu’on utilise aujourd’hui.

Justement, quels sont les différents types de mastocytose rencontrés ?

Dr Rossignol : Chez l’enfant, on a la forme cutanée pure. En fait, c’est une grande différence avec l’adulte parce que les formes cutanées pures de l’adulte, au final, elles sont assez rares. Elles sont en général systémiques. Et qu’est-ce que ça veut dire systémique ? Ça veut simplement dire qu’il y a une atteinte en dehors de la peau. C’est-à-dire que si on recherche au niveau de la moelle chez l’adulte, on va retrouver quasi systématiquement des mastocytes anormaux au niveau de la moelle qui peuvent s’associer ou non à l’atteinte cutanée. Chez l’adulte, des formes systémiques, des formes systémiques dites avancées, donc, c’est tout ce qui est associé à un pronostic péjoratif. Ces formes avancées, au final, sont assez rares, moins de 10% des cas avec des formes leucémiques qui sont assez exceptionnelles agressives, et puis des formes associées à d’autres hémopathies malignes, notamment myéloïdes, on retrouve, les myélodysplasies ou les leucémies myelomoyestaires chroniques. Quand on parle des formes non avancées de l’adulte, qui sont très majoritaires, on a principalement deux formes : la forme systémique indolente. C’est une forme qui va typiquement associer des lésions cutanées, d’urticaire pigmentaire, avec une atteinte de la moëlle chez les patients qui peuvent être dans la moitié des cas, symptomatiques, donc avec des symptômes de la maladie, une espérance de vie qui, dans la plupart du temps, est normale. Et puis, il y a une deuxième forme qui, au final, émerge. On voit au niveau épidémiologique que la prévalence de la mastocytose augmente au fur et à mesure du temps. Là, à l’heure actuelle, on estime à 1 pour 3 000, entre 3 000 et 3 500, la prévalence de la population générale. Et c’est grâce au meilleur diagnostic, notamment de la forme médullaire pure, qui est une forme sans atteinte cutanée, donc une forme assez difficile à diagnostiquer parce qu’elle va se présenter souvent, typiquement, par une anaphylaxie ou une ostéoporose précoce avec ou non, une tryptase augmentée. Voilà les différentes formes principales de mastocytose.

Et comment surviennent ces mastocytoses ? Quelle est leur physiopathologie ?

Dr Rossignol : Alors, la physiopathologie de la mastocytose, elle diffère en fonction de l’âge et en fonction du sous-type. Chez l’enfant, on a des formes très singulières. C’est des formes qui apparaissent chez le tout petit enfant, moins de trois ans, avec une atteinte cutanée qui, en général, est plutôt profuse. Comme je vous l’ai dit, une absence d’atteinte systémique en règle générale. Et ces formes-là, malgré la présence de mutations, notamment du gène KIT, qui est très fréquemment muté dans les mastocytoses, que ce soit chez l’enfant ou chez l’adulte, ces formes vont guérir spontanément, dans la majorité des cas, au niveau de l’adolescence. Donc, on suspecte un mécanisme assez spécifique, peut-être une origine embryonnaire de ces mastocytoses de l’enfant, en tout cas du tout petit. Chez l’adulte, dans les formes non avancées de la maladie, donc les formes systémiques indolentes, les formes médullaires pures, on aura une mutation KIT et tout particulièrement du domaine qui transmet le signal. C’est situé au niveau de l’exon 17 et on parle de mutations KIT D816 de notamment V, qui va être retrouvé dans plus de 90% des cas. Alors, cette mutation, elle apparaît spontanément. Il n’y a pas de facteur de risque connu à développer cette mutation. Donc voilà, on dit souvent aux patients : Ce n’est pas à cause de vos habitudes, votre mode de vie ni quoi que ce soit que vous avez une mastocytose, ça a apparu comme ça spontanément. Les formes avancées, elles sont caractérisées, elles, par cette mutation KIT, mais d’autres mutations associées, et notamment, c’est les mutations qu’on retrouve dans les hémopathies myéloïdes des mutations TET2, SRSF2, SXN1, JAK2, etc. Ces mutations vont être à l’origine d’une hémopathie associée à la mastocytose ou bien de l’agressivité de la mastocytose elle-même.

Et cliniquement, docteur Rossignol, pour les praticiens qui nous écoutent, quels sont les principaux signes cliniques rencontrés et les circonstances d’expression de ces maladies rares, les mastocytoses ?

Dr Rossignol : Alors, le plus typique, et on va dire le plus facile à diagnostiquer, je vous dis, ça remonte au XIXᵉ siècle, ces lésions cutanées spécifiques de mastocytose. En particulier chez l’adulte, ça va être l’urticaire pigmentaire. L’urticaire pigmentaire, ça se manifeste par des macules, papules au niveau, notamment, comme je vous le dis, de la racine des cuisses, mais qui ensuite va progresser vers les pieds et vers le tronc. En général, ça respecte les zones qui sont photo-exposées, donc des patients qui n’ont pas d’atteinte du visage. Ils peuvent avoir beaucoup de ces lésions qui progressent, mais en général, il n’y a pas d’atteinte du visage. L’urticaire pigmentaire, à la différence de l’urticaire classique chronique spontané ou aiguë à l’intermittente, ce sont des lésions qui sont fixées, donc qui restent tout le temps-là, qui sont, donc par définition, un peu pigmentées, couleur chamois classiquement, et qui ont la particularité d’être réactives, notamment à la friction. Un des signes pathognomoniques de la maladie, le signe de Darier, ça va être de frotter la lésion, de gratter cette lésion d’urticaire pigmentaire, et on la verra gonfler, réagir au bout de quelques minutes. Ce signe de Darier, on peut le retrouver parfois déclenché, pas par la friction, mais par d’autres phénomènes, notamment par un changement brutal de température. Quand on a ce type de lésions, on va biopsier, notamment le dermatologue va biopsier et le diagnostic est assez facile au final à réaliser. Souvent, on peut passer à côté. Et j’ai des patients qui ont ces lésions depuis plusieurs années, qui ont confondu ça avec des naevus, des grains de beauté, etc. Alors, après, on peut avoir d’autres manifestations en dehors de ces lésions cutanées ou parfois, on n’a même pas ces lésions cutanées. Parmi ces manifestations, on aura ce qu’on appelle les signes d’activation mastocytaires, c’est-à-dire le mastocyte va s’activer de manière inappropriée, à cause notamment de la mutation KIT, et va mimer des réactions, peut mimer des réactions pseudo-allergiques. On pourra avoir des patients avec, pour le coup, des éruptions cutanées, des signes ORL chroniques, un tableau de spasticité, de bronchospasmes, on pourra avoir des flushs, voire de l’anaphylaxie, c’est-à-dire des réactions comme une réaction allergique très grave avec baisse de la tension et nécessité de traitement symptomatique et d’adrénaline. On pourra avoir également des signes digestifs et notamment déclenchés par les aliments riches en histamine. Cliniquement, on pourra avoir également des signes d’infiltration des mastocytes mais graves. Au niveau de la peau, ce n’est pas grave du tout, c’est bénin. Ça peut avoir un préjudice esthétique, mais c’est parfaitement bénin. Par contre, quand ça atteint des organes et quand ça atteint de manière très importante les organes, notamment au niveau de la moelle osseuse, du foie, de l’os, de la rate, du tube digestif. On peut avoir des signes de gravité de la maladie avec un tableau, par exemple, d’ascite, comme on peut voir dans la cirrhose, de cytopénie, c’est-à-dire en anémie profonde ou une baisse des plaquettes de manière significative. Ou un patient qui s’altère de manière majeure au niveau de l’état général avec une perte de poids, etc. Donc, ça, ce sont les signes cliniques typiques de la mastocytose avancée.

Et pour conclure, docteur Rossignol, pour un médecin de première ligne qui serait confronté à ces signes cliniques, quels réflexes à avoir et à qui adresser les patients ?

Dr Rossignol : Ça va dépendre de la spécialité d’origine. C’est-à-dire qu’il y a des modes d’entrée différents. Le dermatologue, il va observer. Le dermatologue est bien formé, bien évidemment pour l’identification de ces lésions cutanées. Donc lui, il va biopsier et va poser le diagnostic de localisation cutanée de mastocytose. Comme je vous l’ai dit, chez l’adulte l’atteinte cutanée pure, c’est-à-dire sans atteinte de la moelle osseuse, au final, elle est rare. Donc, il ne faut pas hésiter à adresser le patient au moins une fois dans un centre de référence ou de compétences. Il y en a une vingtaine répartie en France incluant la Réunion, pour avoir un avis, pour voilà connaître le bilan à réaliser chez ces patients-là. Puis ça leur permet aussi, ces patients, d’avoir vu au moins une fois un spécialiste de la mastocytose avec des recommandations spécifiques pour l’anesthésie générale éventuellement le port d’adrénaline pour éviter des réactions anaphylactiques, notamment aux hyménoptères, et de la surveillance de l’ostéoporose. En parlant de l’ostéoporose, le rhumatologue peut aussi, ou le médecin généraliste, devant une ostéoporose très marquée, atypique, notamment de la colonne vertébrale, du sujet jeune, il peut à ce moment-là faire un bilan, ce qu’on appelle d’ostéoporose secondaire, et dans ce cadre de ce bilan, il peut faire un dosage de la tryptase. La tryptase, c’est un marqueur important, un marqueur assez spécifique de mastocytose. Et c’est vrai que quand c’est élevé, il ne faut pas hésiter à adresser le patient dans un service de médecine interne, dans un service de compétences ou de référence des mastocytoses. Un autre point d’appel, ça va être l’anaphylaxie. Là, c’est plutôt l’allergologue qui va nous adresser le malade, notamment ce qu’on appelle les anaphylaxies idiopathiques, c’est-à-dire pour lequel le patient, il a fait un choc allergique, entre guillemets, une allergie grave et pour lequel on ne retrouve pas d’allergènes incriminées. Et donc, dans ce cas-là, il ne faut pas hésiter à se poser la question de la mastocytose sous-jacente, notamment doser la tryptase et référer le patient en centre spécialisé. Et puis, on a l’allergie également aux hyménoptères, qui est également un point d’appel très fréquent pour la mastocytose, comme si les mastocytes mutés étaient hyperactivables par le venin des hyménoptères. Je vous rappelle que les hyménoptères, c’est notamment abeilles, guêpes, frelons et puis fourmis également. C’est moins un problème pour nous, mais ça peut être un problème dans d’autres pays, notamment les fourmis de feu. On a des algorithmes devant une anaphylaxie aux hyménoptères lorsqu’elle est sévère, atypique, etc. On a des algorithmes pour déterminer s’il faut ou pas explorer et rechercher une mastocytose. Devant les signes de gravité, au final, ça va être un peu plus simple, puisque le patient va être hospitalisé, notamment, dans un service des pathologies, de médecine interne, des pathologies et le diagnostic va être fait par biopsie ostéomédullaire, biopsie hépatique, biopsie osseuse, etc. En tout cas, sur l’ensemble du spectre, dans les formes indolentes, l’atteinte cutanée, il faut la biopsier pour la documenter et ne pas hésiter à la référer. Lorsqu’il n’y a pas d’atteinte cutanée, c’est devant des symptômes évocateurs de mastocytose, notamment une ostéoporose précoce, une anaphylaxie atypique. Je n’en ai pas parlé, mais aussi hyperéosinophilie, donc il n’y a plus de 1 500, chronique, etc. Et puis, chez les patients qui ont plein de symptômes d’activation mastocytaire chronique et souvent une élévation de la tryptase.

Un grand merci, docteur Rossignol, de nous avoir fait mieux connaître ces maladies rares que sont les mastocytoses. Si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet, www.rarealecoute.com,  où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE l’écoute pour un prochain numéro sur cette maladie rare. À très vite.