Le Syndrome KAT6

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous découvrons une nouvelle maladie rare, le syndrome KAT6. Et pour en parler, nous avons le plaisir d’accueillir le professeur Estelle Colin. Bonjour professeur Colin. Bonjour. Professeur Colin, vous êtes professeur de médecine génétique, chef du service de génétique du CHU d’Angers, et vous coordonnez le centre de référence constitutif anomalie du développement, CLAD-Ouest, sous l’égide de la filière AnDDI-Rares. Alors professeur Colin, pour débuter notre entretien, qu’est-ce que le syndrome KAT6, ou plutôt les syndromes KAT6 ?

Pr Colin : Oui, en effet, il existe plusieurs syndromes, le syndrome KAT6A et le syndrome KAT6B, qui sont des syndromes génétiques dits ultra rares. On dit actuellement que la prévalence rapportée est inférieure à un sur un million. Et ces syndromes vont résulter de la présence d’un variant pathogène, anciennement appelé mutation, soit dans le gène KAT6A, soit dans le gène KAT6B.

Comment surviennent ces syndromes KAT6 ? Quelle est leur physiopathologie ?

Pr Colin : Je vais revenir un petit peu sur la génétique avant de l’expliquer. Ce qu’il faut savoir, c’est que chez l’homme, il y a environ dans chaque noyau de chaque cellule, environ deux mètres d’ADN qui va être compacté sous forme de ce qu’on appelle la chromatine. Et c’est ça qui constitue notre génome. Et moi, souvent, je vais le comparer à une bibliothèque qui est composée de 46 livres, nos chromosomes. La moitié transmise par notre mère, la moitié par notre père. Et dans ces livres, vous allez avoir les phrases qui sont nos gènes. Pareil, on en a environ 20 000. La moitié transmise par notre et la moitié transmise par notre mère. Donc, les syndromes KAT6 sont dits de transmission autosomique dominante, c’est-à-dire qu’ils vont toucher autant les filles que les garçons. Et pour en être porteur, il va falloir la présence d’un variant pathogène, ce que je vais comparer à une erreur de frappe avec un impact, sur l’une des deux copies du gène. Et donc, les variants pathogènes du gène KAT6A sont dans la majorité des cas dits de novo. Dans le contexte de la génétique, ça veut dire qu’elles ne sont pas héritées d’un parent, mais qu’elles sont nouvelles dans la généalogie de la famille. Quand on reprend la physiopathologie, les gènes, que j’ai donc comparés aux phrases, vont être lus, transcrits à certains moments et dans certains tissus de notre corps afin de fabriquer des composés qui sont des protéines qui vont avoir une fonction, justement, dans nos organes. Et les gènes KAT6 sont connus pour être des gènes régulateurs épigénétiques, c’est-à-dire qui vont ouvrir cette fameuse chromatine afin que les bons gènes soient disponibles au bon moment et ce qui va permettre à notre corps de fonctionner correctement. Si je reprends une comparaison, à l’instar d’un fil dans une bobine, l’ADN à l’intérieur de nos cellules est étroitement enroulé et le moment où cet ADN se déroule afin de permettre à nos gènes de remplir leurs fonctions au bon moment est essentiel à leur développement. Et donc, les gènes KAT6 contrôlent la fonction d’une grande variété de gènes à travers notre génome. Ils vont intervenir dans divers processus, du développement embryonnaire à la formation des organes. Et ils vont jouer un rôle dans le développement neurologique, la formation du cœur, l’identité des segments corporels ou le développement crânio-facial, par exemple. Les symptômes potentiellement associés à un variant pathogène, soit du gène KAT6A, soit du gène KAT6B, vont être nombreux, variés. Ils vont dépendre du type de variant, de l’erreur de frappe, c’est-à-dire son type, son emplacement dans le gène. C’est ce qu’on appelle la corrélation génotype phénotype.

Donc, justement, dans ce contexte, quelles sont les expressions cliniques les plus fréquentes de ces syndromes KAT6 ?

Pr Colin : Ce qui est important, en premier lieu de noter, c’est que chaque personne est unique et que la façon dont le syndrome va affecter une personne peut être très différente de celle dont elle va affecter une autre personne. Le syndrome KAT6A qui est également appelé syndrome d’Arboleda-Tham, c’est un trouble du neurodéveloppement qui va être associé à une variété de symptômes. On va avoir un trouble du neurodéveloppement avec un retard global de développement et des degrés variables de troubles du développement intellectuel, un développement du langage qui peut être retardé, limité, voire absent, parfois une hypotonie dans la période néonatale, des difficultés d’alimentation, il peut y avoir également des anomalies cardiaques et des particularités morphologiques. Parfois, sont notés un périmètre crânien qui est plus petit, ce qu’on appelle une microcéphalie, des infections qui peuvent être un peu plus fréquentes et des troubles gastrointestinaux ou oculaires qui ont également été décrits. Dans le syndrome KAT6B, qui comprend deux diagnostics cliniques qui se chevauchent, appelé initialement le syndrome génito-patellaire et le syndrome de Sebarber-Bissecker-Jung-Silson. Maintenant, il est désormais reconnu que ces deux syndromes relèvent d’un spectre, le spectre KAT6B, de sévérité variable. Pour le syndrome KAT6B, il va être caractérisé par plusieurs anomalies congénitales où on peut avoir des particularités morphologiques, en particulier au niveau des yeux et des paupières. Il peut y avoir également ce fameux petit périmètre crânien, microcéphalie, une thyroïde qui peut moins bien fonctionner, une hypothyroïdie congénitale et des anomalies squelettiques qui soient un petit peu plus spécifique, en particulier une rotule qui peut être plus petite ou absente. On note également un trouble du neurodéveloppement qui est variable. Et puis des anomalies rénales et génitales ou encore des malformations cardiaques et un retard de croissance peuvent être présents, mais à des degrés variables.

Et pour ces jeunes patients, comment diagnostiquer un syndrome KAT6 ?

Pr Colin : Alors, à ce jour, les syndromes KAT6 peuvent être évoqués de façon précoce devant un trouble du neurodéveloppement. Ça peut être une hypotonie ou la présence avec une association de signes d’appel que peuvent être la malformation cardiaque, la malformation du squelette. Et dans ce contexte, les médecins traitants, les pédiatres ou les structures qui peuvent évaluer et prendre en charge ces enfants, que sont par exemple les CAMSP, peuvent orienter l’enfant et sa famille vers un généticien ou un médecin qui qui est qualifié en génétique, qui pourra prescrire des analyses génétiques. Mais le diagnostic ne peut pas être simple et parfois, ça va être vraiment l’analyse génétique qui pourra confirmer ce diagnostic. Et actuellement, dans ce contexte, la prescription d’un génome en première intention est actuellement indiquée, ce que l’on fait dans le cadre du plan France Médecine Génomique 2025 et qui va permettre l’identification d’un variant pathogène dans l’un des deux gènes, un KAT6A ou KAT6B, qui va permettre le diagnostic.

Et donc, en cas de doute, professeur Colin, à qui adresser les patients ?

Pr Colin : Alors, les patients peuvent être orientés vers des centres de compétences ou de références maladies rares, soit de la filière AnDDI-Rares que vous avez citée au début de cette interview et également la filière DéfiScience. Et ce qu’il faut savoir, c’est que dans le cadre du Plan National Maladie Rare, 23 filières de santé ont été labellisées et qui vont justement regrouper ces différents centres. Ça va faire une granularité vers qui, justement, on peut orienter ces familles pour permettre un diagnostic, mais également coordonner les actions et les prises en charge de ces patients.

Et donc, justement, quelle prise en charge, vous venez de l’aborder, proposer à ces jeunes patients et quelles sont les pistes de recherche actuelles sur la maladie ?

Pr Colin : Actuellement, la prise en charge, elle est dite symptomatique, c’est-à-dire que ça va être en fonction de l’enfant, de la personne, de ses symptômes. Ça peut être un traitement qui va viser à contrôler une constipation, un reflux gastroœsophagien, des troubles du comportement, des troubles du sommeil, par exemple. Et puis, ça peut être une intervention orthopédique, par exemple, dans le cas du syndrome KAT6B. Et puis, il y a aussi la prise en charge du neurodéveloppement qui va être importante. Et c’est une prise en charge qui va être globale et proposée en fonction de l’enfant, justement, en fonction de ses difficultés, mais aussi en fonction de ses compétences sur lesquelles on va pouvoir s’appuyer. Et cette évaluation, elle est prise en charge soit via maintenant ce qu’on appelle les des formes de coordination et d’orientation, ce qu’on appelle les PCO-TND, qui sont normalement une par département. Ça peut être, je vous l’ai cité tout à l’heure, les CAMSP, les Centres d’Action Médico-Sociale Précoce pour les enfants de 0 à 6 ans. Ça peut être également les SESSAD, Services d’Éducation Spéciale et de Soins à Domicile. Et donc, dans ces cas-là, on peut mettre en place, ça peut être de la kinésithérapie, ça peut être de l’orthophonie pour développer la production de la parole, mais également pour mettre en place ce qu’on appelle une communication alternative et améliorée. Si la parole, la communication verbale est compliquée, ça peut être s’il y a des troubles de l’oralité, ça peut être de l’ergothérapie ou une prise en charge éducative. En fait, c’est vraiment une prise en charge qui est faite en fonction des besoins et des compétences de l’enfant. Pour la recherche, actuellement, ce qu’il faut savoir, c’est qu’il y a plus d’une dizaine de projets internationaux concernant et le syndrome KAT6A et KAT6B. Et ces différents protocoles de recherche s’orientent vers la compréhension fine du rôle, justement, des protéines KAT6A, KAT6B dans ce rôle épigénétique, justement, dont j’ai parlé tout à l’heure. Le développement de modèles cellulaires et animaux pertinents pour essayer de comprendre, justement, les impacts de ces variants pathogènes. Ça peut être l’exploration d’approches thérapeutiques ciblées. Je peux citer ce qu’on appelle les oligonucléotides anti-sens ou par exemple, la supplémentation vitaminique en acides aminés. Et puis, c’est également la structuration de réseaux de recherche et de patients pour accélérer justement cette recherche qu’on dit translationnelle.

Merci professeur Colin. Alors, pour conclure, il existe une association en France qui regroupe les personnes touchées par cette maladie rare. Quelle est la place de l’association de patients, KAT6 France ?

Pr Colin : Sa place, c’est un relais francophone de la Fondation KAT6 qui a été fondée en 2022, mais qui échange en langue anglaise, ce qui peut être des fois un frein pour les familles francophones. Elle a plusieurs rôles, comme on va l’ensemble des associations, un rôle d’accompagnement, d’être un relais, un soutien au niveau des familles qui sont confrontées au syndrome KAT6, favoriser le lien entre elles si elles le souhaitent, permettre de réduire un isolement et permettre aussi de les orienter vers une prise en charge qui peut être adaptée. Un deuxième rôle, c’est celui d’informer, c’est-à-dire sensibiliser le public comme ce qui est fait actuellement, sensibiliser le corps médical, les autorités sanitaires et sociales, par exemple, et d’améliorer les connaissances scientifiques et médicales. Et enfin, les associations, elles ont aussi cette association à un rôle moteur pour la recherche dont on vient de parler. Ça veut dire de contribuer à l’effort de la recherche médicale, de booster les équipes et également de pouvoir aider. Donc, actuellement, l’association KAT6 à France a fait, par exemple, un appel à projets en lien avec ces syndromes qui est fait en lien avec la Fondation Maladies Rares et qui souhaite soutenir toute recherche qui vise à mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, améliorer son diagnostic ou développer des meilleures modalités de prise en charge. Donc, voilà en quoi l’association est importante pour les familles avec un enfant ou un proche porteur d’un syndrome KAT6.

Un grand merci, professeur Colin, de nous avoir fait mieux connaître cette maladie rare que sont les syndromes KAT6. Si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet www.rarealecoute.com où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro sur une nouvelle maladie rare. À très vite.