Parcours en néphrogénétique : point de vue du biologiste

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Chez RARE à l’écoute, nous avons choisi de donner la parole aux filières de santé maladies rares, des acteurs essentiels dans la prise en charge des patients qui sont touchés par ces maladies en France, pour mieux comprendre leur organisation, leur mission et leur impact sur le parcours de soins. Aujourd’hui, nous continuons de découvrir la filière ORKiD, la filière de santé des maladies rénales rares. Et pour évoquer le parcours en néphrogénétique, nous avons le plaisir d’accueillir le docteur Guillaume Dorval. Bonjour docteur Dorval.

Dr Dorval : Bonjour.

Docteur Dorval, vous êtes néphrologue pédiatre et généticien au sein du service de médecine génomique des maladies rares de l’hôpital Necker-Enfants malades à Paris. Vous êtes également membre du Centre de référence des maladies héréditaires de l’enfant et de l’adulte, MARHEA, et membre de la filière ORKiD. Alors, docteur Dorval, votre parcours combine néphrologie pédiatrique et génétique moléculaire. Comment est-ce que ces deux mondes se complètent au quotidien ?

Dr Dorval : Effectivement, moi, j’ai eu cet immense privilège de pouvoir suivre ces deux formations, d’abord avec une formation de néphrologue pédiatre à Paris et principalement à l’hôpital Necker, dans le service de néphrologie pédiatrique. Et j’ai complété cette formation dans le service de génétique de l’hôpital Necker, qui est devenu le service de médecine génomique des maladies rares. Et ça, ça m’offre effectivement la possibilité d’avoir une vision extrêmement complète sur le parcours des patients qui sont suivis pour une maladie rénale rare d’origine génétique. Pourquoi est-ce que ça m’offre cette possibilité ? Parce que j’ai à la fois une consultation qui est une consultation de conseil en génétique, c’est-à-dire que je vais suivre des patients qui ont déjà un suivi en néphrologie, que ce soit en néphrologie pédiatrique ou en néphrologie adulte, et je vais les voir principalement pour soit prescrire l’examen de génétique, dont on va probablement reparler après, soit leur expliquer l’interprétation des résultats de génétique et toutes les conséquences que ces résultats vont avoir pour eux, mais également pour leur famille. Et puis, j’ai également une consultation de suivi de néphrologie pédiatrique qui est évidemment centrée sur les patients qui ont une maladie rénale génétique et donc qui permet d’accompagner le suivi de la maladie rénale de ces patients principalement jusqu’à le stade d’insuffisance rénale où ils vont être pris en charge dans les services de dialyse, puis en transplantation rénale. Donc, ça m’offre la possibilité d’avoir une vision extrêmement globale de la prise en de ces patients au quotidien.

Justement, dans les maladies rénales rares, quels sont les principaux défis pour établir un diagnostic génétique précis ?

Dr Dorval : Il y en a de nombreux défis. Heureusement, de moins en moins, plus le temps avance et plus on arrive à solver, si je peux dire, les défis qui se présentent à nous. Je pense que le premier défi, c’est l’accès au laboratoire de génétique, l’accès à un test de génétique. Initialement, les choses étaient très centralisées. Les laboratoires de génétique se sont beaucoup développés dans les ces deux dernières décennies, ce qui est une excellente chose et ce qui offre la possibilité aux patients d’avoir un accès maintenant à ces tests génétiques. Et ça, vraiment, je pense qu’il faut remercier les plans nationaux maladies rares qui ont œuvré en France pour pouvoir offrir un accès aux tests génétiques. Et puis, une fois que le patient a eu accès à ce test génétique, au sein du laboratoire, il y a des défis techniques et tous les diagnostics ne sont pas équivalents. Il y a des technologies qui sont facilement mis en place dans certains laboratoires et d’autres plus difficilement mis en place. Et puis, il y a certaines régions du génome, de l’ADN, qui ne sont pas accessibles aux tests génétiques et donc qui persistent encore des défis d’accès à ces régions, d’accès à l’interprétation, notamment de ces régions. L’interprétation, c’est également un défi qui est absolument majeur, puisque lire un génome, en quelque sorte, c’est rechercher une faute d’orthographe dans un livre. Si jamais vous avez un livre de 500 pages et que vous devez rechercher une faute d’orthographe sans avoir l’aide, une aide d’un ordinateur bio-informatique, etc., c’est parfois compliqué. Et ce que j’ai l’habitude de dire, c’est qu’il y a parfois des mots dont vous connaissez l’orthographe et donc vous allez pouvoir identifier une faute d’orthographe facilement. Et puis, il y a des mots où même vous, en tant que journaliste, vous maniez cette langue et pourtant, vous ne connaissez pas forcément l’orthographe de tous les mots. Et donc, ça peut rendre très, très difficile la lecture du génome. C’est aujourd’hui les défis qu’on a, ils sont principalement là.

Et concrètement, comment s’opère consultation génétique avec les patients et quelle est son importance ?

Dr Dorval : La consultation génétique, c’est vraiment l’élément central dans le parcours de soins d’un patient qui a une maladie rénale dont on suspecte une origine monogénique. Pourquoi c’est un élément central ? Parce qu’il y a tout d’abord dans cette consultation, qui est une consultation qui est longue. Je veux dire, la plupart des consultations en médecine durent entre un quart d’heure et une demi-heure, on va dire, en pédiatrie. La consultation de génétique dure facilement une heure pour pouvoir être bien réalisable, bien réalisé. Ce temps, tout le monde ne l’a pas forcément. C’est un élément qui est à prendre en compte. Et donc, cette consultation, elle va se diviser en deux parties. Il y a toute une partie qui est très clinique et qui permet d’aller recueillir l’ensemble des informations qui vont permettre d’interpréter l’examen de génétique qui va être réalisé derrière. On a souvent tendance à dire qu’on fait un examen de génétique de plus en plus large maintenant. Il y a quelques années, on faisait des examens de génétique qui étaient ciblés sur certains gènes. Aujourd’hui, on fait des examens de génétique, on lit l’ensemble du génome. En réalité, on lit l’ensemble du génome à la lueur des données cliniques qui ont été recueillies pendant cette consultation. Si jamais cette consultation de génétique et si l’histoire du patient, l’histoire clinique du patient et de sa famille, ne sont pas bien recueillies, la lecture et l’interprétation des données de génétique sont extrêmement délicates ensuite. Et puis, le deuxième élément qui est extrêmement important, c’est que le patient puisse réaliser l’impact que peut avoir un examen de génétique, un impact qui est parfois extrêmement positif. Poser le nom d’une maladie sur une errance diagnostique, par exemple, ou préciser les méthodes thérapeutiques qu’on va pouvoir utiliser après le diagnostic de cette maladie, mais parfois un impact qui peut être un petit peu plus délicat puisqu’il y a une obligation, par exemple, d’aller séquencer, enfin d’aller informer le reste de la famille du diagnostic d’une maladie génétique. Ce sont des choses qui peuvent rendre, mettre en ce cas le patient dans un contexte familial un petit peu délicat. Donc, tout ça se passe par l’explication du consentement, le recueil du consentement du patient, puisque la consultation de génétique doit aboutir à la signature d’un consentement pour la réalisation d’un test génétique qui est une étape légale aujourd’hui en France.

Et si on revient maintenant sur la filière ORKiD, comment est-ce que la filière soutient-elle les travaux de génétique dans les maladies rénales rares ?

Dr Dorval : La filière également, a un rôle central pour l’ensemble des cliniciens. Elle soutient à plusieurs niveaux. Elle soutient dans la rédaction de protocoles qui sont destinés soit aux médecins spécialistes, soit aux médecins généralistes. Elle anime des webinaires, donc des formations. Elle propose également la réalisation de réunions de concertation pluridisciplinaires, des collaborations, notamment des collaborations nationales ou internationales via lesréseaux maladies rares européens. Et puis une aide qui est également très importante, qui est une aide financière, puisqu’elle permet parfois de faire un tuilage financier dans certaines situations et donc un soutien qui est absolument majeur pour tout ce réseau.

Et justement, est-ce que vous pouvez nous partager quelques exemples de découvertes biologiques qui ont changé le diagnostic et/ou la stratégie thérapeutique pour les patients ?

Dr Dorval : J’en ai beaucoup. On n’a pas assez de temps pour voir tous où les partager, mais je pense qu’un des éléments qui est vraiment extrêmement important, par exemple, dans la prise en charge des maladies rénales, ça a été l’identification de gènes impliqués dans les syndromes néphrotiques qui sont une maladie rénale qui était considérée comme une maladie immunitaire et donc traité avec des immunosuppresseurs. La découverte de ces gènes-là a permis de changer la prise en charge thérapeutique des patients et de ne pas donner des immunosuppresseurs, donc des traitements qui peuvent être nocifs quand ils ne sont pas nécessaires. Et donc ça, c’est quelque chose qui date aujourd’hui d’il y a presque 30 ans maintenant, de la découverte de ces gènes qui a été absolument majeure. Et puis, on se projette un tout petit peu toute l’émergence des thérapies innovantes et j’entends des thérapies géniques, la cystinose, par exemple, qui a déjà des essais cliniques, mais également pour d’autres maladies qui vont arriver dans les prochaines années.

Alors justement, et ça sera notre conclusion, comment est-ce que vous imaginez, docteur Dorval, l’évolution de la génétique dans la pratique néphrologique des prochaines années ?

Dr Dorval : L’évolution de la génétique, il y a la génétique diagnostique. La génétique diagnostique, je pense que les choses en train de s’harmoniser, notamment avec l’émergence du séquençage du génome, la baisse des prix, c’est-à-dire la possibilité d’harmoniser les techniques de séquençage, ce qui va évidemment simplifier énormément les choses sur le territoire national, d’autant qu’on est chapoté par ces filières qui permettent d’avoir, et aujourd’hui, les bases de données nationales qui permettent d’avoir accès à l’ensemble de ces possibilités de séquençage. Le grand défi va être dans l’interprétation de la quantité de données biologiques qui va être générée par ces séquençages. On espère évidemment que l’intelligence artificielle va nous aider, mais également des outils de bio-informatique qui ont un rôle extrêmement important dans la prise en charge et dans l’interprétation de ces données de génomique. Et puis, je disais la génétique diagnostique, mais il y a également la génétique thérapeutique. Depuis 30 ans, on a fait beaucoup de diagnostics et je pense qu’on rentre vraiment dans l’ère de la thérapeutique. Je parlais des thérapies innovantes tout à l’heure. J’imagine que dans les 10, 15 prochaines années, ces thérapies vont vraiment émerger et donc ouvrir un nouveau champ de prise en charge pour l’ensemble des patients.

Un grand merci, docteur Dorval, de nous avoir permis de mieux connaître ce parcours en néphrogénétique au sein de la filière ORKiD. Si vous désirez aller plus loin et en savoir davantage sur cette filière, rendez-vous sur notre site internet www.rarealecoute.com ou sur le site internet d’ORKiD, www.filiereorkid.com.  Merci de votre fidélité. Nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro dédié aux maladies rares. À très vite.