Les points clés - Définition de l'Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
L’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN) également nommée syndrome de Marchiafava-Micheli est une maladie rare. Elle se caractérise par une destruction des globules rouges appelée hémolyse. Cette hémolyse entraîne une libération massive d’hémoglobine éliminée dans les urines à l’origine d’une hémoglobinurie. On parle d’hémoglobinurie paroxystique nocturne car, bien que l’hémolyse soit continue, elle atteint son paroxysme au cours d’épisodes aiguës nocturnes. 1-3
On estime sa prévalence à 1 sur 80 000 en France. Du fait de sa rareté, le délai diagnostique de cette maladie peut dépasser 10 ans. Cette maladie touche autant les femmes que les hommes, généralement les jeunes adultes entre 30 et 40 ans, et plus rarement les enfants et les personnes âgées. 1-5
C’est une maladie génétique acquise, non transmissible liée à la mutation du gène PIG-A au niveau des cellules souches hématopoïétiques. Cette mutation impacte les lignées clonales (cellules sanguines et immunitaires) dérivant des cellules souches hématopoïétiques. Le gène PIG-A est indispensable à la fabrication d’une molécule appelée ancre GPI. Cette dernière permet l’ancrage de diverses protéines et notamment de protéines inhibitrices du complément (CD55, CD59) à la surface des globules rouges. 2-6
Un déficit total ou partiel de cette ancre GPI à la surface des globules rouges entraine leur hémolyse par le système du complément, à l’origine d’une diminution du nombre de globules rouges et donc d’une anémie dite hémolytique. 1,3,7
Pour en savoir plus sur la physiopathologie de l’HPN, écoutez les explications du Pr Peffault de Latour, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
La mutation peut survenir sur une partie ou sur la totalité des cellules sanguines : la proportion de cellules anormales dites cellules HPN caractérise la gravité des symptômes. 2,7
Les symptômes les plus fréquents chez les patients atteints d’HPN sont une hémoglobinurie, une anémie se manifestant généralement par une fatigue intense, des essoufflements, des douleurs abdominales, des spasmes musculaires, ou encore des urines porto. 2,7
Les patients atteints d’HPN présentent un risque élevé de thrombose et une aplasie médullaire précède, accompagne ou complique l’HPN dans 40 à 50 % des cas. 1,5
Pour en savoir plus sur l’HPN et les aplasies médullaires, écoutez les explications du Dr Sicre de Fontbrune, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Le diagnostic de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne repose sur l’examen clinique et sur une analyse sanguine approfondie effectuée par cytométrie en flux. 3,5,8
La prise en charge consiste à diminuer les symptômes pour améliorer la qualité de vie des patients, et/ou à prévenir les hémolyses. Le seul traitement curatif, à ce jour, est une greffe de moelle osseuse. Elle est réservée aux patients présentant une forme sévère ou aplasique d’HPN. 2,3,8
Références :
- Encyclopédie Orphanet du Handicap – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Han/Int/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne_FR_fr_HAN_ORPHA447.pdf
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v02.pdf
- Association HPN France – Aplasie Médullaire – l’HPN : http://hpnfrance.com/lhpn/
- Maciejewski JP et al. Relationship between bone marrow failure syndromes and the presence of glycophosphatidyl inositol-anchored protein-deficient clones. Br J Haematol. 2001;115:1015-1022.
- Orphanet – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=447
- Filière MaRIH – Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne : https://marih.fr/pathologies/hemoglobinurie-paroxystique-nocturne/
- Centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles – L’hémoglobinurie paroxystique nocturne ou HPN : https://aplasiemedullaire.com/
- MSD Manuel – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/h%C3%A9matologie-et-oncologie/an%C3%A9mies-h%C3%A9molytiques/h%C3%A9moglobinurie-paroxystique-nocturne
Les symptômes de l'Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
L’HPN est une maladie hématologique dont la fréquence et la sévérité des symptômes varient d’un patient à l’autre. Les manifestations cliniques sont corrélées à la proportion de cellules HPN dans le sang : un patient qui présente un faible taux sanguin de cellules HPN sera généralement asymptomatique. 1,2
La destruction des globules rouges par le système du complément (anémie hémolytique) peut entraîner 1-4 :
- Une fatigue intense, une sensation de faiblesse, un essoufflement à l’effort, une dyspnée,
- Une pâleur de la peau,
- Des spasmes musculaires, conséquence d’une oxygénation tissulaire insuffisante : douleurs abdominales et/ou thoraciques, dysphagie (troubles de la déglutition), troubles de la fonction érectile.
- Une libération excessive d’hémoglobine dans le sang qui est rapidement transformée en bilirubine. Ce pigment jaune-brun peut :
- S’accumuler dans la peau entraînant une jaunisse ou ictère,
- Peut être éliminé via le système urinaire à l’origine d’une coloration foncée des urines dites « rouge porto», généralement la nuit et le matin,
- D’autres symptômes selon l’évolution de la maladie, les poussées hémolytiques et certaines médications : infections répétitives, fièvre, insuffisance rénale, splénomégalie (augmentation du volume de la rate), …
Pour en savoir plus sur les symptômes de l’HPN, écoutez les explications du Pr Peffault de Latour, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Les complications de l'Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
Les complications de l’HPN sont fréquentes et graves 2-5 :
Les Thromboses
- Les thromboses sont la 1ère cause de décès chez les patients atteints d’HPN. La formation de caillots sanguins, en particulier au niveau des veines hépatiques, cérébrales et abdominales, peut compromettre un organe vital.
Pour en savoir plus sur les thromboses et l’HPN, écoutez les explications du Dr Terriou, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Les aplasies médullaires
- Les aplasies médullaires. A ce stade, la moelle osseuse est compromise ; la production des cellules sanguines et immunitaires par les cellules souches hématopoïétiques n’est plus assurée ; les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes ne sont plus renouvelés. Les hémorragies et les infections peuvent être fatales pour ces patients.
Pour en savoir plus sur les aplasies médullaires et l’HPN, écoutez les explications du Dr Sicre de Fontbrune, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Exceptionnellement et après plusieurs années, certains patients atteints d’HPN peuvent voir leur taux sanguin de cellules HPN baisser avec une diminution de la fréquence et/ou de la sévérité des symptômes. Une rémission clinique complète spontanée est possible, bien que très rare. 2
Références :
- Centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles – L’hémoglobinurie paroxystique nocturne ou HPN : https://aplasiemedullaire.com/
- Association HPN France – Aplasie Médullaire – l’HPN : http://hpnfrance.com/lhpn/
- Encyclopédie Orphanet du Handicap – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Han/Int/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne_FR_fr_HAN_ORPHA447.pdf
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v02.pdf
- Orphanet – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=447
Dépistage et diagnostic de l'Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
Du fait de l’absence de spécificité des symptômes et de la rareté de la maladie, le retard diagnostique pour les patients atteints d’HPN peut dépasser 10 ans avec un âge médian au diagnostic de 30 ans. 1,2
A la suite d’un examen clinique évocateur de l’HPN, il faut chercher à mettre en évidence la présence d’une anémie hémolytique. De ce fait, une prise de sang est effectuée pour réaliser une analyse sanguine approfondie par cytométrie en flux. 2-4
La cytométrie en flux est une technique qui permet d’analyser quantitativement et qualitativement les cellules sanguines. Il est possible de mettre en évidence un déficit des protéines GPI-dépendantes (ex : CD55, CD59) à la surface membranaire des globules rouges. D’autres cellules, notamment immunitaires, telles que les monocytes et les granulocytes peuvent orienter le diagnostic. Le diagnostic d’HPN est posé si la proportion de cellules HPN (porteuses de la mutation PIG-A) est supérieure à 5 %. 2-5
Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’HPN, écoutez les explications du Dr Terriou, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Un dépistage génétique par analyse moléculaire n’est pas utilisé pour dépister l’HPN ; en effet, les mutations du gène PIG-A ne sont ni homogènes, ni répétitives. 5
D’autres examens peuvent être réalisés pour évaluer les potentielles complications liées à l’HPN 2,3 :
- Des examens d’imagerie (scanner, IRM, échographie-Doppler) pour une suspicion de thrombose afin d’infirmer ou affirmer la présence d’un caillot sanguin.
- Une ponction médullaire sous anesthésie locale pour une suspicion d’aplasie médullaire afin d’évaluer les capacités de prolifération et de différenciation des cellules présentes dans la moelle osseuse.
Références :
- Maciejewski JP et al. Relationship between bone marrow failure syndromes and the presence of glycophosphatidyl inositol-anchored protein-deficient clones. Br J Haematol. 2001;115:1015-1022.
- Association HPN France – Aplasie Médullaire – l’HPN : http://hpnfrance.com/lhpn/
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v02.pdf
- MSD Manuel – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/h%C3%A9matologie-et-oncologie/an%C3%A9mies-h%C3%A9molytiques/h%C3%A9moglobinurie-paroxystique-nocturne
- Orphanet – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=447
Diagnostics différentiels de l'Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
L’HPN est une pathologie difficile à diagnostiquer du fait de l’absence de spécificité des symptômes. Pour établir le diagnostic, un certain nombre de diagnostics différentiels sont à écarter 1,2 :
- Tout autre forme d’anémie, en particulier l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) également caractérisée par une diminution anormale du nombre de globules rouges dans le sang. Ce type d’anémie est dû à la production d’auto-anticorps dirigés contre les globules rouges qui mènent à leur hémolyse dans un contexte d’auto-immunité.
- Tout autre cause de thromboses ou d’obstruction des vaisseaux sanguins.
Pour en savoir plus sur les diagnostics différentiels de l’HPN, écoutez les explications du Dr Terriou, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v02.pdf
- Orphanet – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=447
La prise en charge de l'Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
La prise en charge des patients atteints d’HPN est réalisée par une équipe multidisciplinaire composée de divers professionnels de santé (hématologues, néphrologues, urologues, cardiologues, …). 1
Le plan thérapeutique sera spécifique à chaque patient selon la proportion de cellules HPN dans le sang et la sévérité des symptômes. Les patients asymptomatiques n’ont généralement pas besoin de traitement. 2
Les patients présentant une hémolyse symptomatique ou d’autres cytopénies (thrombopénie, neutropénie) peuvent se voir prescrire les traitements suivants 1-4 :
- Transfusions sanguines pour les anémies sévères ou mal tolérées : elles permettent de maintenir une proportion normale et constante de globules rouges dans le sang des patients transfusés, et donc de compenser l’hémolyse chronique. En complément, du fer et de l’acide folique (nécessaires à la fabrication des globules rouges) peuvent être prescrits.
- Anticorps anti-complément ou inhibiteurs du complément pour maintenir sous contrôle l’hémolyse des globules rouges par le système du complément. Ces traitements permettent de diminuer la fréquence des transfusions sanguines et les risques de thrombose. A noter, inhiber une composante de l’immunité telle que le système du complément augmente significativement les risques d’infection.
- Antibiotiques en cas d’infection. L’affaiblissement du système immunitaire et l’anémie hémolytique entraînent un risque accru aux infections.
- Anticoagulants pour fluidifier le sang et prévenir les thromboses.
Pour en savoir plus sur les traitements de l’HPN, écoutez les explications du Dr Terriou, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Seuls les patients présentant une forme sévère d’HPN ou une forme aplasique pourront bénéficier d’une greffe de moelle osseuse. Il s’agit du seul traitement curatif à ce jour, si un donneur compatible est trouvé et que la greffe se déroule sans complication. Le traitement consiste à remplacer les cellules anormales de la moelle osseuse du patient atteint d’HPN par des cellules saines provenant de la moelle osseuse d’un donneur ou de sang placentaire. 1,3-5
Pour en savoir plus sur les traitements de l’HPN, écoutez les explications du Dr Sicre de Fontbrune, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Une diminution de la sévérité des symptômes voire une rémission sont possibles après plusieurs années, bien que très rares. 4
L’HPN est une maladie rare et complexe. Afin d’optimiser le traitement et la prise en charge des patients, il est indispensable de se référer aux centres experts.5
Pour en savoir plus sur la prise en charge de l’HPN, écoutez les explications du Pr Peffault de Latour, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- Encyclopédie Orphanet du Handicap – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Han/Int/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne_FR_fr_HAN_ORPHA447.pdf
- MSD Manuel – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/h%C3%A9matologie-et-oncologie/an%C3%A9mies-h%C3%A9molytiques/h%C3%A9moglobinurie-paroxystique-nocturne
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v02.pdf
- Association HPN France – Aplasie Médullaire – l’HPN : http://hpnfrance.com/lhpn/
- Filière MaRIH – Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne : https://marih.fr/pathologies/hemoglobinurie-paroxystique-nocturne/
La parole aux patients atteints d'Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
Comme souvent dans les maladies rares, l’enjeu autour de l’errance diagnostique est très important. Dans le cas de l’HPN, l’âge médian au moment du diagnostic est 30 ans en raison de l’absence de spécificité des symptômes et de leur variabilité. 1
Pour en savoir plus sur le ressenti des patients, écoutez le témoignage de Mme Ober, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Il est important que les médecins de 1ère ligne soient sensibilisés au diagnostic précoce de cette maladie afin de prendre en charge les patients le plus tôt possible.
Améliorer l’information des patients et des professionnels de santé pour faciliter le diagnostic et optimiser la prise en charge des patients sont les objectifs des filières maladies rares et des centres de référence maladies rares qui apportent leur savoir-faire et leur expertise. Pour l’HPN, la filière MaRIH (Maladies Rares Immuno-Hématologiques) et le centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles sont en 1ère ligne. 2,3
L'association HPN France
Ces objectifs sont partagés par les associations de patients. L’annonce du diagnostic est source de bouleversement pour les patients et leurs proches qui se retrouvent souvent seuls face à une maladie peu ou mal connue. Il est alors très important d’orienter les patients vers une association de patients qui pourra apporter des informations précieuses basées sur l’expérience de ses membres.
Au-delà de l’accompagnement des malades dans le parcours de soins, les associations de patients comme l’Association HPN France – Aplasie médullaire ont pour objectif de 1 :
- Stimuler et accélérer la recherche,
- Sensibiliser le grand public,
- Informer, soutenir et mettre en relation les patients et leur famille.
Pour en savoir plus sur les actions et les associations de patients, écoutez le témoignage de Mme Ober, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- Association HPN France – Aplasie Médullaire : http://hpnfrance.com/
- Filière MaRIH : https://marih.fr/la-filiere/missions/
- Centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles : https://aplasiemedullaire.com/
Les spécialistes de l'HPN
Pour plus d’informations sur l’HPN, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web ci-dessous :
- Association HPN France – Aplasie Médullaire : http://hpnfrance.com/
- Centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles : https://aplasiemedullaire.com/
- Encyclopédie Orphanet du Handicap : https://www.orpha.net/data/patho/Han/Int/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne_FR_fr_HAN_ORPHA447.pdf
- Encyclopédie Orphanet Grand Public : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v02.pdf
- Filière MaRIH – Filière de santé Maladies Rares Immuno-Hématologiques : https://marih.fr/
- HAS, Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) – Aplasies médullaires acquises et constitutionnelles : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2023-04/pnds_aplasies-medullaires-acquises_et_constitutionnelles_20130301.pdf
- MSD Manuel – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/h%C3%A9matologie-et-oncologie/an%C3%A9mies-h%C3%A9molytiques/h%C3%A9moglobinurie-paroxystique-nocturne
- Orphanet – Hémoglobinurie paroxystique nocturne : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=447
- Orphanet Urgences – Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne : https://www.orpha.net/data/patho/Emg/Int/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne_FR_fr_EMG_ORPHA447.pdf
- Société Française d’Hématologie : https://sfh.hematologie.net/
- Société Française d’Immunologie : https://immunology.fr/