Les points-clés – Définition de l’Hypophosphatasie
L’hypophosphatasie est une maladie rare héréditaire du métabolisme et de la minéralisation osseuse.1 Les patients atteints de cette maladie présentent des taux bas ou nuls de phosphatase alcaline tissulaire non-spécifique (TNSALP), une enzyme impliquée dans la minéralisation du squelette.2 Ces patients présentent donc une grande fragilité osseuse et des problèmes dentaires. La prévalence de cette maladie rare est estimée à 1 pour 100 000 pour les formes sévères et 1 pour 6 000 pour les formes modérées.3
L’hypophosphatasie est une maladie génétique qui résulte de mutations au niveau du gène ALPL entraînant une diminution généralisée de l’activité de l’isoenzyme de la phosphatase alcaline tissulaire non-spécifique (TNSALP), aussi appelée isoenzyme ALP dans le foie, l’os et le rein. L’hypophosphatasie se caractérise donc par une diminution plus ou moins marquée de la phosphatase alcaline et par une augmentation des taux de ses substrats : le pyrophosphate inorganique (PPi), le pyridoxal-5ʹ-phosphate (PLP, le métabolite actif de vitamine B6) et le phosphoéthanolamine (PEA).1,3
Pour en savoir plus sur la physiopathologie de l’hypophosphatasie, écoutez les explications du Pr Linglart sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
L’hypophosphatasie peut se manifester à différents âges de la vie. 6 formes de sévérité différente ont été décrites : 3
- la forme périnatale (in utero) ou néonatale (à la naissance) : il s’agit de la forme la plus sévère caractérisée par une quasi-absence de minéralisation osseuse.4
- la forme périnatale bénigne : les signes squelettiques détectés pendant la grossesse s’améliorent en fin de grossesse et/ou pendant les premières années de vie.3
- la forme infantile (apparition avant l’âge de 6 mois) caractérisée notamment par un rachitisme sévère.4
- la forme juvénile (apparition entre 6 mois et 18 ans) caractérisée par une chute prématurée des dents de lait, un rachitisme et des troubles de la marche.4
- la forme adulte (apparition après 18 ans) pouvant entraîner une chute prématurée des dents définitives et des fractures multiples dues à une grande fragilité osseuse.4
- la forme odonto-hypophosphatasique : les patients atteints de cette forme présentent des symptômes uniquement dentaires.4
Il existe plusieurs modes de transmission génétique de la maladie 4 :
- Transmission autosomique récessive : les deux parents sont porteurs sains du gène muté. Il faut présenter 2 allèles mutés du gène pour déclarer la maladie.4 Les formes néonatales les plus graves sont récessives.3
- Transmission autosomique dominante : il suffit de présenter un allèle muté pour déclarer la maladie, transmis par le parent malade.4
Le diagnostic de l’hypophosphatasie repose sur des analyses sanguines et urinaires (mesures des taux de phosphatase alcaline et de ses substrats) ainsi que des analyses radiologiques et génétiques.3
Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hypophosphatasie, écoutez les explications du Dr Biosse Duplan sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Les principaux diagnostics différentiels sont l’ostéogenèse imparfaite, le rachitisme, l’ostéomalacie ou encore l’ostéoporose.5
La prise en charge de l’hypophosphatasie est principalement symptomatique et peut être complétée par une thérapie permettant de rétablir l’activité enzymatique de la phosphatase alcaline pour les patients dont les symptômes ont commencé avant l’âge de 18 ans.3
Références
- Revue Médicale Suisse – Hypophosphatasie de l’adulte : https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2017/revue-medicale-suisse-559/hypophosphatasie-de-l-adulte
- MSD Manuel – Hypophosphatasie congénitale : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/p%C3%A9diatrie/troubles-osseux-chez-enfant/hypophosphatasie-cong%C3%A9nitale
- Orphanet – Hypophosphatasie – « Bonnes pratiques en cas d’urgence » : https://www.orpha.net/data/patho/Emg/Int/fr/Hypophosphatasie_FR_fr_EMG_ORPHA436.pdf
- Hypophosphatasie Europe – La maladie : http://wp.hypophosphatasie.com/la-maladie/
- Winckert A. et al. Rev Med Liege. 2017;72:12:547-551.
Les symptômes de l’Hypophosphatasie
Les symptômes de l’hypophosphatasie varient selon les formes de la maladie et l’âge des patients, mais sont essentiellement de nature osseuse et dentaire 1-5 :
- La forme périnatale ou néonatale est la forme la plus sévère. Elle est caractérisée par un déficit majeur de minéralisation osseuse in utero. Cela peut être à l’origine d’une mortinaissance ou d’une insuffisance respiratoire pouvant provoquer le décès du nouveau-né dans les jours suivant la naissance. Les nouveau-nés peuvent également présenter une craniosynostosea.1,2
- Dans la forme prénatale bénigne, ces symptômes régressent et n’engagent généralement pas le pronostic vital.1
- Dans la forme infantile (< 6 mois), les patients développent un rachitisme dans les 6 premiers mois de vie. Ce rachitisme entraîne des fractures répétitives et inexpliquées durant la croissance.1 Les bébés manquent également de tonus musculaire et peuvent avoir des douleurs associées.2
- Un des signes caractéristiques de l’hypophosphatasie dans la forme juvénile (> 6 mois et < 18 ans) est le rachitisme. Ces enfants souffrent, comme dans la forme infantile, de fractures répétitives et inexpliquées, mais également d’un retard de croissance et d’anomalies radiologiques.1 Les patients peuvent également souffrir d’un retard à la marche et de douleurs musculaires et articulaires. Enfin, la perte précoce des dents de lait avec une racine intacte est également un signe qui doit orienter vers une hypophosphatasie.2
Pour en savoir plus sur les symptômes de l’hypophosphatasie, écoutez les explications du Pr Linglart sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
- Les patients adultes (> 18 ans) atteints d’hypophosphatasie souffrent d’ostéoporose à l’origine de fractures inexpliquées. Ces fractures peuvent être fréquentes en particulier au niveau des membres inférieurs ; elles sont également appelées fractures de stress ou fractures de fatigue. Ces fractures se traduisent par une fissure de l’os à la suite de pressions trop importantes ou inhabituelles sur l’os.1 Les patients peuvent également présenter des malformations osseuses : craniosténoses, incurvations des diaphysesb, anomalies des métaphysesc, …3 Les symptômes dentaires sont caractéristiques de l’hypophosphatasie. Les patients adultes peuvent perdre leurs dents définitives précocement.1 Ils peuvent également souffrir de problèmes d’émail dentaire, de dentine ou de maladies parodontales.4
D’autres manifestations systémiques peuvent être présentes dans les formes plus sévères 5 : convulsions, vomissements, stagnation du poids, atteinte rénale, douleurs chroniques osseuses, articulaires ou musculaires, faiblesse musculaire, …
Pour en savoir plus sur les symptômes de l’hypophosphatasie, écoutez les explications du Pr Roux sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
- Les patients souffrant d’odonto-hypophosphatasie (tout âge), une forme particulière de l’hypophosphatasie, ne présentent que des symptômes dentaires : perte précoce des dents de lait ou des dents définitives, problèmes d’émail ou de dentine, maladies parodontales, caries dentaires, … Ces patients ne présentent pas d’anomalies du système squelettique.4
- Craniosynostose : malformation congénitale dans laquelle une ou plusieurs sutures du crâne se referment trop tôt
- Diaphyse : partie médiane d’un os long
- Métaphyse : partie intermédiaire d’un os long, située entre la diaphyse et l’épiphyse (extrémité de l’os)
Références
- Orphanet – Hypophosphatasie : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=436
- Winckert A. et al. Rev Med Liege. 2017;72:12:547-551.
- Hypophosphatasie Europe – La maladie : http://wp.hypophosphatasie.com/la-maladie/
- Filière OSCAR – Hypophosphatasie : le rôle du chirurgien-dentiste : https://www.filiere-oscar.fr/fileadmin/focus_HPP_0720.pdf
- MSD Manuel – Hypophosphatasie congénitale : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/p%C3%A9diatrie/troubles-osseux-chez-enfant/hypophosphatasie-cong%C3%A9nitale
Dépistage et Diagnostic de l’Hypophosphatasie
Le diagnostic de l’hypophosphatasie repose sur des analyses sanguines et urinaires, ainsi que sur des examens d’imagerie et des tests génétiques 1 :
- Analyses sanguines et urinaires :
Les taux de phosphatase alcaline sérique sont fortement diminués chez les patients atteints d’hypophosphatasie. En parallèle, les taux sériques des substrats de l’enzyme sont élevés, c’est le cas par exemple de la vitamine B6 (pyridoxine).1
Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hypophosphatasie, écoutez les explications du Pr Roux sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Dans les urines, les taux de phosphoéthanolamine et de pyrophosphate inorganique sont augmentés.1
Les concentrations en calcium et en phosphore dans le sang et les urines peuvent être normales ou élevées en cas d’hypophosphatasie.1
- Les examens d’imagerie :
Chez les femmes enceintes, l’échographie peut mettre en évidence le manque de calcium et les malformations osseuses du fœtus.1,2
Les radiographies du squelette permettent de visualiser les défauts de minéralisation osseuse, les malformations osseuses ou encore les fractures de stress.1,2
- Les tests génétiques :
Face à une suspicion d’hypophosphatasie, un dépistage génétique peut être effectué : il s’agit de rechercher, au niveau moléculaire, une mutation au niveau du gène ALPL. Un dépistage génétique prénatal est recommandé pour toute grossesse envisagée par un couple ayant déjà un enfant atteint d’hypophosphatasie.1
Références
- Orphanet – Hypophosphatasie : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=436
- Hypophosphatasie Europe – La maladie : http://wp.hypophosphatasie.com/la-maladie/
Diagnostics différentiels de l’Hypophosphatasie
Face à une suspicion d’hypophosphatasie chez un patient, différents diagnostics différentiels sont à écarter. Ces diagnostics différentiels diffèrent selon l’âge du patient. 1-6
En cas de suspicion d’hypophosphatasie périnatale, les diagnostics différentiels sont :
- une ostéogenèse imparfaite1,2 : affection génétique caractérisée par une fragilité osseuse et une faible masse osseuse à l’origine de fractures à répétition, survenant à la suite de traumatismes bénins.
- une mucolipidose de type II1,3 : maladie de stockage lysosomal caractérisée notamment par un retard de croissance, des anomalies squelettiques, une dysmorphie faciale, …
- un syndrome de Stüve et Wiedemann1,4 : il s’agit d’une dysplasie osseuse congénitale.
- une chondrodysplasie avec défaut de minéralisation osseuse 1
- des dysplasies osseuses1
En cas de suspicion d’hypophosphatasie chez un nourrisson ou un enfant, les diagnostics différentiels sont :
- une ostéogenèse imparfaite 1
- une ostéoporose idiopathique juvénile 1
- un rachitisme nutritionnel 1
- un rachitisme hypophosphatémique 1
- un syndrome de Cole-Carpenter 1,5 : forme extrêmement rare de dysplasie osseuse caractérisée par des signes d’ostéogenèse imparfaite.
- une mucolipidose de type II 1
- une ostéomyélite chronique multifocale récurrente 1,6 : syndrome auto-inflammatoire chronique caractérisé par la présence de foyers multiples de tuméfaction douloureuse des os, principalement dans les métaphyses des os longs, ainsi que dans le pelvis, la ceinture scapulaire et la colonne vertébrale.
En cas de suspicion d’hypophosphatasie chez l’adulte, les diagnostics différentiels sont :
- une ostéogenèse imparfaite 1
- une ostéoporose 1
- toutes autres causes d’ostéomalacie 1
- une hypophosphatémie liée à l’X 1
- une arthrose précoce 1
- toutes autres causes de chondrocalcinose 1
Références
- Debiais F. L’hypophosphatasie. Revue du rhumatisme monographies. 86 (2019) 31-39.
- Orphanet – L’ostéogenèse imparfaite : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/OsteogeneseImparfaite-FRfrPub654v02.pdf
- Orphanet – Mucolipidose de type II : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=576
- Orphanet – Syndrome de Stüve-Wiedemann : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=3206
- Orphanet – Syndrome de Cole-Carpenter : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=2050
- Orphanet – Ostéomyélite chronique non-bactérienne / Ostéomyélite multifocale chronique récurrente : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=21817&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Osteomyelite-multifocale-chronique-recurrente&title=Osteomyelite-multifocale-chronique-recurrente&search=Disease_Search_Simple
La prise en charge de l’Hypophosphatasie
La prise en charge des patients atteints d’hypophosphatasie est avant tout symptomatique, notamment pour soulager les patients des douleurs chroniques. 1
Pour en savoir plus sur la prise en charge de l’hypophosphatasie, écoutez les explications du Pr Roux sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Les formes infantiles sont traitées par des anti-inflammatoires non stéroïdiens et les formes adultes par l’administration de médicaments permettant de stimuler la minéralisation osseuse.1
Les patients peuvent également être supplémentés en vitamine B6, en vitamine D et en calcium si nécessaire.2 Cependant, la vitamine D doit être prescrite avec prudence du fait de risques d’hypercalciurie et d’hypercalcémie chez les patients. Un suivi via le dosage sanguin de 25OHD et le rapport urinaire calcium/créatinine (urines de 24h) est nécessaire.1
Une enzymothérapie substitutive est disponible pour les patients dont les symptômes ont commencé avant l’âge de 18 ans. Ce traitement doit être supervisé par un médecin référent de la filière OSCAR.1
Un suivi odontologique est fortement conseillé, selon les atteintes dentaires.3
Certains patients peuvent nécessiter une prise en charge orthopédique. En effet, des appareillages peuvent être utilisés pour aider les patients à se déplacer et des chirurgies sont parfois nécessaires pour traiter les microfissures osseuses et/ou les fractures. Cette prise en charge orthopédique peut être complétée par un traitement de kinésithérapie.3
Des chirurgies crâniennes peuvent être effectuées pour traiter les craniosténoses.3
Enfin, les détresses respiratoires sont également prises en charge.2
Pour en savoir plus sur la prise en charge de l’hypophosphatasie, écoutez les explications du Dr Baujat sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Orphanet – Hypophosphatasie – « Bonnes pratiques en cas d’urgence » : https://www.orpha.net/data/patho/Emg/Int/fr/Hypophosphatasie_FR_fr_EMG_ORPHA436.pdf
- Winckert A. et al. Rev Med Liege. 2017;72:12:547-551.
- AP-HP. Université Paris-Saclay, Plateforme d’expertise maladies rares – Hypophosphatasie Europe : http://maladiesrares-paris-saclay.aphp.fr/les-patients/hypophosphatasie-europe/
La parole aux patients atteints d’Hypophosphatasie
Comme souvent dans les maladies rares, la lutte contre l’errance diagnostique est un enjeu majeur. L’hypophosphatasie peut être diagnostiquée dès l’enfance, mais les diagnostics différentiels étant nombreux, les patients n’obtiennent pas toujours un nom précis sur l’origine de leurs symptômes. C’est pourquoi il est important de sensibiliser les professionnels de santé au diagnostic précoce de cette maladie. 1
Pour en savoir plus sur le ressenti des patients, écoutez le témoignage de Mme Rallu-Planchais, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Améliorer l’information des patients et des professionnels de santé pour faciliter le diagnostic et optimiser la prise en charge des patients, sont les objectifs des Filières de Santé Maladies Rares et des Centres de Référence Maladies Rares qui apportent leur savoir-faire et leur expertise. Pour l’hypophosphatasie, la filière OSCAR est en 1ère ligne. 1
Pour en savoir plus sur le ressenti des patients, écoutez le témoignage de Mme Rallu-Planchais, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Au-delà de l’accompagnement des malades dans le parcours de soins, les associations de patients comme Hypophosphatasie Europe, ont pour objectifs de 2 :
- regrouper les patients atteints d’hypophosphatasie à l’échelle européenne,
- informer le public via des articles de presse, des supports de communication,
- soutenir et financer la recherche,
- participer à l’amélioration de la prise en charge des patients,
- œuvrer à la reconnaissance de la maladie.
Références
- Filière OSCAR – Hypophosphatasie : https://filiere-oscar.fr/index.php?id=126&L=0%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27%27%27A%3D0%27A%3D0%27&tx_wioscarmanager_directory%5Bpathologies%5D=643&tx_wioscarmanager_directory%5Baction%5D=show&tx_wioscarmanager_directory%5Bcontroller%5D=Pathologies&cHash=afdf35141203179bdfcb68c9ef8fbcc4
- Hypophosphatasie Europe – La maladie : http://wp.hypophosphatasie.com/la-maladie/
Les spécialistes de l’Hypophosphatasie
Pour plus d’informations sur l’hypophosphatasie, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web ci-dessous :
- AP-HP. Université Paris-Saclay, Plateforme d’expertise maladies rares – Hypophosphatasie Europe : http://maladiesrares-paris-saclay.aphp.fr/les-patients/hypophosphatasie-europe/
- Centre de Référence des Maladies Rares du Métabolisme du Calcium et du Phosphate : https://maladiesrares-calcium-phosphore.com/
- Filière OSCAR – Hypophosphatasie : https://filiere-oscar.fr/index.php?id=126&L=0%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27%27%27A%3D0%27A%3D0%27&tx_wioscarmanager_directory%5Bpathologies%5D=643&tx_wioscarmanager_directory%5Baction%5D=show&tx_wioscarmanager_directory%5Bcontroller%5D=Pathologies&cHash=afdf35141203179bdfcb68c9ef8fbcc4
- Filière OSCAR – Hypophosphatasie : le rôle du chirurgien-dentiste : https://www.filiere-oscar.fr/fileadmin/focus_HPP_0720.pdf
- Hypophosphatasie Europe : http://wp.hypophosphatasie.com/accueil/
- MSD Manuel – Hypophosphatasie congénitale : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/p%C3%A9diatrie/troubles-osseux-chez-enfant/hypophosphatasie-cong%C3%A9nitale
- Orphanet – Hypophosphatasie : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=436
- Revue Médicale Suisse – Hypophosphatasie de l’adulte : https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2017/revue-medicale-suisse-559/hypophosphatasie-de-l-adulte
- Société Française des Erreurs Innées du Métabolisme : https://www.sfeim.org/contenu/sfeim/presentation/
- Société Française de Génétique : http://www.sfgenetique.org/
- Société Française de Pédiatrie : https://www.sfpediatrie.com/
- Société Française de Rhumatologie : https://sfr.larhumatologie.fr/accueil#