Les points clés - Définition des Hyperoxaluries primitives
Les hyperoxaluries primitives sont des maladies rares, chroniques, génétiques de transmission autosomique récessive. Elles sont caractérisées par une production excessive d’oxalate (hyperoxalurie), conséquence d’une erreur innée du métabolisme hépatique. Le foie lui-même ne présente aucune pathologie ; les répercussions sont de nature rénale et urinaire. 1-5
Pour en savoir plus sur l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Biebuyck, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
L’oxalate est un produit du métabolisme hépatique, synthétisé dans les hépatocytes. Sa surproduction entraîne une élimination excessive d’oxalate dans les urines. Lorsqu’il se lie au calcium, l’oxalate est insoluble dans les urines et se dépose sous forme de cristaux dans les reins et les voies urinaires. Ces dépôts sont à l’origine de la formation de calculs au niveau du système urinaire (lithiases urinaires) et d’une néphrocalcinose (dépôts dans le parenchyme rénal). La maladie peut évoluer vers une insuffisance rénale terminale et une oxalose systémique (atteinte d’autres tissus et organes). 1-3
Pour en savoir plus sur l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Estrade, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Les symptômes peuvent apparaître de la période néonatale à l’âge adulte mais se manifestent généralement dans les premières années de vie. C’est la principale maladie à rechercher chez un enfant qui présente des calculs rénaux. 1,2,4
La classification des hyperoxaluries primitives repose sur la nature de l’enzyme hépatique déficitaire impliquée dans le métabolisme de l’oxalate, à l’origine de la production excessive d’oxalate 3,5 :
- L’Hyperoxalurie primitive de type 1 est la plus fréquente des 3 types. On estime que 100 à 150 patients en sont atteints en France avec 1 / 120 000 naissances concernées. Elle est liée à des mutations du gène AGXT codant pour l’enzyme hépatique AGT (alanine-glyoxylate aminotransférase). Son déficit entraîne une surproduction d’oxalate et de glycolate, éliminés dans les urines. C’est la forme la plus sévère qui, en l’absence de traitement, évolue généralement vers une néphrocalcinose, une insuffisance rénale terminale puis une oxalose systémique. 2-5
- L’Hyperoxalurie Primitive de type 2 est liée à des mutations du gène GRHPR codant pour l’enzyme hépatique GRHPR (glyoxylate/hydropyruvate réductase). Son déficit entraîne une surproduction d’oxalate et de L-Glycérate, éliminés dans les urines. L’évolution de cette forme semble plus lente et moins sévère que l’hyperoxalurie primitive de type 1. 2-5
- L’Hyperoxalurie Primitive de type 3 est liée à des mutations du gène HOGA1 codant pour l’enzyme hépatique HOGA (4-hydroxy-2-cétoglutarate aldolase). Son déficit entraîne une surproduction d’oxalate et de 4-hydroxy-cétoglutarate, éliminés dans les urines. L’évolution de cette forme vers une insuffisance rénale est exceptionnelle. 2,3,5
Un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée sont indispensables pour éviter la progression de l’hyperoxalurie primitive vers une insuffisance rénale terminale. 4,5
Le diagnostic repose sur des examens radiologiques (détection des calculs rénaux), biologiques (dosage de l’oxalate et d’autres métabolites hépatiques) et génétiques (identification du gène muté). 2-5
Les principaux diagnostics différentiels des hyperoxaluries primitives sont les hyperoxaluries secondaires et toutes autres causes à l’origine de la formation de calculs rénaux. 3,6
Le traitement des hyperoxaluries primitives est variable selon le type d’hyperoxalurie primitive et la progression de la maladie. Les traitements conservateurs visent à minimiser les dépôts de cristaux d’oxalate de calcium dans les reins et les voies urinaires. Le seul traitement curatif, à ce jour, est une double transplantation foie-rein, indiquée pour les patients présentant une insuffisance rénale terminale. 2-4
Références
- Orphanet – Hyperoxalurie primitive : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=3529&Enfermedad(es)/grupo%20de%20enfermedades=Hiperoxaluria-primaria&title=Hiperoxaluria%20primaria&search=Disease_Search_Simple&ChdId=0
- Filière de santé ORKiD – Fiche pathologique – Hyperoxalurie Primitive :
https://www.filiereorkid.com/wp-content/uploads/2019/02/hyperoxalurie-primitive-.pdf - Hyperoxaluries primitives – Un livret pour les patients et leurs familles – AIRG France : https://www.airg-france.fr/wp-content/uploads/2016/05/livret_airg_hyperox.pdf
- Filière de santé ORKiD – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie primitive) : https://www.filiereorkid.com/marhea_oxalose/ – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie Primitive)
- Bouzidi H, et al. Hyperoxalurie primitive : une revue de la littérature. Nephrol Ther. 2016;12(6):431-436.
- MSD Manuel – Calculs urinaires : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-g%C3%A9nito-urinaires/calculs-urinaires/calculs-urinaires
Les symptômes de l’Hyperoxalurie primitive
L’hyperoxalurie primitive se révèle généralement précocement : les premiers symptômes se manifestent avant 5 ans chez 50 % des patients et avant 25 ans chez 90 % d’entre eux.
La survenue et la nature des premiers symptômes ainsi que la progression de la maladie et l’évolution ou non vers une insuffisance rénale sont variables d’un patient à l’autre, même au sein d’une même famille. 1,2
Une hyperoxalurie primitive doit être évoquée à la suite de la découverte de calculs rénaux, aussi appelés lithiases rénales ; surtout si leurs survenues sont multiples et récidivantes. Dans la majorité des cas, ces calculs sont révélés par : 3,4
- Des douleurs abdominales et/ou lombaires ; des coliques néphrétiques,
- Une hématurie (sang dans les urines),
- Des infections urinaires.
Pour en savoir plus sur les symptômes de l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Hogan, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Selon le type d’hyperoxalurie primitive, la maladie n’évolue pas à la même vitesse ; 10 à 20% des patients atteints d’hyperoxalurie primitive de type 1 présentent dans la 1ère année de vie : 2,3
- Une néphrocalcinose diffuse ; la sursaturation urinaire en oxalate de calcium entraîne la formation de cristaux dans les tubules rénaux,
- Une insuffisance rénale pouvant évoluer, dans les formes les plus sévères, vers une insuffisance rénale terminale.
Pour en savoir plus sur l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Biebuyck, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Lorsque les reins n’assurent plus leur fonction, les patients peuvent alors présenter : 3
- Une oxalémie élevée : l’oxalate s’accumule dans le sang.
- Une oxalose systémique : l’oxalate se dépose dans les autres tissus et organes. Les atteintes extra-rénales peuvent être multiples et les symptômes sont spécifiques selon la localisation des dépôts d’oxalate de calcium : 1,3,4
- La survenue de douleurs osseuses, de raideurs articulaires, de fractures récurrentes ou de problèmes dentaires évoque des dépôts dans les os et les articulations,
- Des symptômes ophtalmologiques tels qu’une baisse de l’acuité visuelle, une atrophie optique ou une rétinopathie peut être le signe de dépôts au niveau de la rétine,
- Une atteinte cutanée avec un durcissement des différentes couches de la peau peut être la conséquence de dépôts au niveau de la peau.
- Une neuropathie périphérique peut se développer à la suite de dépôts dans le système nerveux.
- Les cristaux d’oxalate de calcium peuvent aussi se déposer dans le cœur, à l’origine de troubles du rythme cardiaque et d’insuffisance cardiaque.
- Si les cristaux se déposent dans les artères, cela peut entraîner des obstructions artérielles.
Références :
- Orphanet – Hyperoxalurie primitive : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=3529&Enfermedad(es)/grupo%20de%20enfermedades=Hiperoxaluria-primaria&title=Hiperoxaluria%20primaria&search=Disease_Search_Simple&ChdId=0
- Bouzidi H, et al. Hyperoxalurie primitive : une revue de la littérature. Nephrol Ther. 2016;12(6):431-436.
- Filière de santé ORKiD – Fiche pathologique – Hyperoxalurie Primitive :
https://www.filiereorkid.com/wp-content/uploads/2019/02/hyperoxalurie-primitive-.pdf - Filière de santé ORKiD – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie primitive) : https://www.filiereorkid.com/marhea_oxalose/ – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie Primitive)
Dépistage et diagnostic de l’Hyperoxalurie primitive
Les premières étapes du diagnostic
La précocité du diagnostic est déterminante pour freiner l’évolution de la maladie, éviter les complications et la nécessité de recourir à de lourds traitements. 1,2
Le diagnostic d’hyperoxalurie primitive doit être évoqué devant un patient qui présente des calculs récidivants et récurrents et/ou une néphrocalcinose associée ou non à une insuffisance rénale. 2
Les calculs peuvent être mis en évidence grâce à différentes techniques d’imagerie : 1,3
- Une échographie rénale. Cet examen permet de visualiser, s’ils existent, les dépôts dans les voies urinaires (lithiases) et dans le tissu rénal (néphrocalcinose).
- Une radiographie de l’abdomen ; elle permet de confirmer la localisation et la nature calcique des dépôts.
Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Hogan, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Compléter votre diagnostic de l’Hyperoxalurie primitive
A la suite de la découverte de calculs rénaux, il convient de réaliser : 1-4
- Un dosage de l’oxalurie. Il s’agit d’un examen de 1ère intention permettant de doser l’oxalate dans les urines de 24 heures, ou dans un échantillon d’urines pour les jeunes enfants. Une valeur supérieure à 0,5 mmol / jour / 1,73m2 est considérée comme pathologique chez l’adulte. Cette norme peut varier selon l’âge du patient et l’altération de la fonction rénale. Les patients présentant une hyperoxalurie doivent être adressés à un néphrologue. 1-4
- Une analyse physico-chimique des calculs (à partir d’un calcul éliminé ou retiré) dans un laboratoire de biochimie spécialisé. Dans le cas de l’hyperoxalurie primitive, les calculs ont une morphologie particulière, de couleur brune avec une surface bourgeonnante et sont composés de cristaux d’oxalate de calcium monohydraté – appelé whewellite. 1-3
En l’absence de calculs disponibles, cette analyse peut être réalisée sur les cristaux d’oxalate présents dans les urines (cristallurie). 2,3
Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Hogan, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
- Le dosage d’autres composés du métabolisme hépatique dans les urines. Cela peut permettre d’orienter vers le type d’hyperoxalurie primitive. Par exemple, les patients atteints d’hyperoxalurie primitive de type 1 présentent un taux important de glycolate dans les urines. 4
Confirmer le diagnostic de l’Hyperoxalurie primitive
Pour confirmer le diagnostic face à une suspicion d’hyperoxalurie primitive chez un patient, il est possible d’effectuer :
- Un dépistage génétique pour identifier la mutation génétique causale et l’enzyme hépatique déficitaire responsable de l’hyperoxalurie primitive. Ce dépistage est réalisé à partir d’une prise de sang dans un laboratoire de biologie moléculaire spécialisé dans l’hyperoxalurie (en France, au CHU de Lyon). 1-3
Ce dépistage génétique peut être utilisé pour réaliser un diagnostic prénatal. Pour se faire, il faut que la mutation causale familiale ait été identifiée chez un enfant de la fratrie. 1 - Un test enzymatique de l’AGT, qui permet de mettre en évidence le déficit en enzyme AGT dans les cellules hépatiques prélevées lors d’une biopsie du foie. Il s’agit d’un examen lourd utilisé en dernier recours, notamment lorsqu’aucune mutation génétique n’a pu être identifiée. 1-3
Un dosage de l’oxalémie plasmatique (taux d’oxalate dans le plasma) permet d’évaluer la fonction rénale. L’oxalémie augmente significativement lorsque la fonction rénale est altérée : l’oxalate ne s’accumule plus au niveau des reins mais dans la circulation sanguine. Cet examen est peu utilisé dans le diagnostic. Les complications systémiques arrivant plus tardivement, il est utilisé pour suivre la progression de la maladie lors du suivi clinique des patients. 2,4
Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Hogan, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- Filière de santé ORKiD – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie primitive) : https://www.filiereorkid.com/marhea_oxalose/ – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie Primitive)
- Bouzidi H, et al. Hyperoxalurie primitive : une revue de la littérature. Nephrol Ther. 2016;12(6):431-436.
- Filière de santé ORKiD – Fiche pathologique – Hyperoxalurie Primitive :
https://www.filiereorkid.com/wp-content/uploads/2019/02/hyperoxalurie-primitive-.pdf - Hyperoxaluries primitives – Un livret pour les patients et leurs familles – AIRG France : https://www.airg-france.fr/wp-content/uploads/2016/05/livret_airg_hyperox.pdf
Les diagnostics différentiels de l’Hyperoxalurie primitive
Pour établir le diagnostic d’une hyperoxalurie primitive, un certain nombre de diagnostics différentiels sont à écarter. En effet, l’apparition de calculs rénaux chez un patient peut être due à : 1,2
- Un régime alimentaire inadapté. Un régime riche en sel, en sucre ou en protéines peut favoriser la formation de calculs rénaux, d’autant plus si c’est associé à une hydratation insuffisante.
- Une infection bactérienne.
- Un changement de la composition des urines :
- Une hypercalciurie. Une élimination excessive de calcium dans les urines peut mener à la formation de lithiases urinaires.
Pour en savoir plus sur les diagnostics différentiels de l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Hogan, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
- Une hypocitraturie : Une concentration trop faible de citrate dans les urines favorise la cristallisation des sels de calcium.
- Une hyperuricosurie : Une élimination excessive d’acide urique dans les urines peut entraîner la formation de calculs d’oxalate de calcium.
- Une hyperoxalurie secondaire : dans ce cas, l’hyperoxalurie n’est pas liée à une erreur du métabolisme hépatique. Elle peut être la conséquence d’une ingestion excessive d’aliments contenant des oxalates (rhubarbe, épinards, cacao, thé, …) ou encore d’une absorption excessive d’oxalate due à différentes maladies intestinales.
- …
Références :
- Hyperoxaluries primitives – Un livret pour les patients et leurs familles – AIRG France : https://www.airg-france.fr/wp-content/uploads/2016/05/livret_airg_hyperox.pdf
- MSD Manuel – Calculs urinaires : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-g%C3%A9nito-urinaires/calculs-urinaires/calculs-urinaires
La prise en charge de l’Hyperoxalurie primitive
La prise en charge des patients atteints d’hyperoxalurie primitive dépend du stade de la maladie au moment du diagnostic.
Dans le cas où la fonction rénale est normale ou peu altérée, les traitements préventifs et conservateurs visent à minimiser la sursaturation urinaire en oxalate de calcium afin de contrôler le dépôt des cristaux dans les reins : 1,2
- Le moyen le plus efficace pour y parvenir est une hyperhydratation jour et nuit pour diluer au maximum les urines. Chez les jeunes enfants, cette hyperhydratation continue nocturne nécessite souvent la pose d’une gastrostomie. 2-4
- Pour favoriser et maximiser la solubilisation de l’oxalate de calcium dans les urines, il est possible d’administrer des inhibiteurs de la cristallisation : citrate de sodium/potassium ou encore bicarbonate de sodium/potassium. 2-4
- Pour les patients atteints d’hyperoxalurie primitive de type 1 (déficit enzymatique de l’AGT), il est possible de prescrire la forme active de la vitamine B6, co-enzyme de l’enzyme AGT. Cela peut permettre d’augmenter l’activité enzymatique et par conséquent, de diminuer la production excessive d’oxalate. Ce traitement est considéré efficace si la production d’oxalate est diminuée de plus de 30 %, ce qui est observé chez 20 à 30 % des patients atteints d’hyperoxalurie primitive de type 1. 2-4
- Une réduction de l’apport alimentaire en oxalate et en vitamine C (précurseur de l’oxalate) présente un intérêt mineur compte tenu de l’importante production endogène de l’oxalate au niveau hépatique. 2,3
Pour en savoir plus sur la prise en charge de l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Lemoine, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
- Pour les patients qui ont déjà des calculs, il est possible de les retirer par endoscopie. 4
Pour les patients présentant une dégradation de la fonction rénale, il existe des méthodes de remplacement de la fonction rénale : 1-4
- La dialyse intensive permet à la fois d’éliminer les déchets toxiques liés à l’insuffisance rénale et d’éliminer l’oxalate de calcium qui s’accumule.
Pour en savoir plus sur la prise en charge de l’hyperoxalurie primitive, écoutez les explications du Dr Lemoine, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Le seul traitement curatif est indiqué en cas d’insuffisance rénale terminale et consiste en une double transplantation foie-rein. C’est le seul traitement qui permet de restaurer l’activité enzymatique hépatique et la fonction rénale. Une telle greffe nécessite une hospitalisation prolongée des patients et la prise d’immunosuppresseurs à vie. La meilleure stratégie est une transplantation séquentielle : la greffe de foie est réalisée dans un 1er temps pour purifier l’organisme de l’oxalate de calcium puis la greffe rénale est effectuée dans un 2nd temps. 2-4
A noter qu’une transplantation hépatique peut être envisagée pour corriger le déficit enzymatique hépatique lorsque la fonction rénale est conservée. 3
Une transplantation rénale n’est que très peu envisagée. En effet, bien que la greffe restaure la fonction rénale, la cause n’est pas traitée : la surproduction hépatique d’oxalate entraîne de nouveaux dépôts de cristaux qui détruisent le greffon rénal. 2,4
L’arrivée de nouveaux traitements basés sur l’utilisation d’ARNi (ARN interférents) pourrait permettre de diminuer l’expression de certains gènes spécifiquement au niveau des cellules du foie, pour diminuer la synthèse d’oxalate. Les données pré-cliniques sont très encourageantes et des essais cliniques sont en cours chez des enfants et des adultes atteints d’hyperoxalurie primitive de type 1. L’interférence ARN représente donc un réel espoir pour améliorer la prise en charge des patients atteints de cette maladie rare. 5
Les hyperoxaluries primitives sont des maladies rares et complexes. Afin d’optimiser le traitement et la prise en charge des patients, il est indispensable de se référer aux centres experts. 1
Références :
- Hyperoxaluries primitives – Un livret pour les patients et leurs familles – AIRG France : https://www.airg-france.fr/wp-content/uploads/2016/05/livret_airg_hyperox.pdf
- Filière de santé ORKiD – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie primitive) : https://www.filiereorkid.com/marhea_oxalose/ – MARHEA – Oxalose (Hyperoxalurie Primitive)
- Bouzidi H, et al. Hyperoxalurie primitive : une revue de la littérature. Nephrol Ther. 2016;12(6):431-436.
- Filière de santé ORKiD – Fiche pathologique – Hyperoxalurie Primitive :
https://www.filiereorkid.com/wp-content/uploads/2019/02/hyperoxalurie-primitive-.pdf - Filière de santé ORKiD – Maladies rares : l’ARN interférent, un traitement révolutionnaire de l’hyperoxalurie primitive ? : https://www.filiereorkid.com/veille_biblio_arn_traitement_hyperoxalurie_primitive/
La parole aux patients atteints d’Hyperoxalurie primitive
Comme souvent dans les maladies rares, la lutte contre l’errance diagnostique est un enjeu majeur. Pour les patients atteints d’hyperoxalurie primitive, le diagnostic est posé, en moyenne, 5 ans après l’apparition des 1ers symptômes. Un retard diagnostique peut priver les patients d’une prise en charge rapide et adaptée et entraîner des dommages rénaux irréversibles. C’est pourquoi il est important de sensibiliser les professionnels de santé au diagnostic précoce de cette maladie. 1
Pour en savoir plus sur l’hyperoxalurie primitive, écoutez le témoignage de Mme Ouertani, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Améliorer l’information des patients et des professionnels de santé pour faciliter le diagnostic et optimiser la prise en charge des patients sont les objectifs des filières de santé maladies rares et des centres de référence maladies rares qui apportent leur savoir-faire et leur expertise. Pour l’hyperoxalurie primitive, ORKiD – ORphan Kidney Diseases, la filière des maladies rénales rares de l’enfant et de l’adulte, est en 1ère ligne. 2
L'Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies Rénales Génétique
Ces objectifs sont partagés par les associations de patients. Lorsqu’une hyperoxalurie primitive est diagnostiquée, les malades et leurs proches se retrouvent souvent seuls face à une maladie peu ou mal connue. Il est alors très important d’orienter les patients vers une association de patients qui pourra apporter des informations précieuses basées sur l’expérience de ses membres.
Au-delà de l’accompagnement des malades dans le parcours de soins, les associations de patients comme l’Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies Rénales Génétiques – AIRG France ont pour objectifs de 3 :
- Informer sur les maladies rénales génétiques,
- Aider et fédérer les patients et leurs familles,
- Soutenir la recherche,
- Promouvoir le don d’organe.
Pour en savoir plus sur les actions et les associations de patients, écoutez le témoignage de Mme Ouertani, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- Hyperoxaluries primitives – Un livret pour les patients et leurs familles – AIRG France : https://www.airg-france.fr/wp-content/uploads/2016/05/livret_airg_hyperox.pdf
- Filière ORKiD : https://www.filiereorkid.com/
- AIRG France : https://www.airg-france.fr/ses-3-missions-principales/
Les spécialistes de l’Hyperoxalurie primitive
Pour plus d’informations sur l’hyperoxalurie primitive, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web ci-dessous :
- AIRG France – Association pour l’information et la recherche sur les maladies rénales génétiques : https://www.airg-france.fr/
- Centre de référence des maladies rénales héréditaires de l’enfant et de l’adulte : http://www.maladiesrares-necker.aphp.fr/marhea/
- Filière ORKiD : https://www.filiereorkid.com/
- MSD Manuel – Calculs urinaires : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-g%C3%A9nito-urinaires/calculs-urinaires/calculs-urinaires
- Orphanet – Hyperoxalurie primitive : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=3529&Enfermedad(es)/grupo%20de%20enfermedades=Hiperoxaluria-primaria&title=Hiperoxaluria%20primaria&search=Disease_Search_Simple&ChdId=0
- Société Française de Néphrologie, Dialyse et Transplantation : https://www.sfndt.org/
- Société Française de Pédiatrie : https://www.sfpediatrie.com/
- Société Française des Erreurs Innées du Métabolisme : https://www.sfeim.org/contenu/sfeim/presentation/