Les points clés – Définition de l’hypercholestérolémie familiale homozygote
L’hypercholestérolémie familiale homozygote est une pathologie rare du métabolisme des lipides caractérisée par des taux très élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (Low Density Lipoprotein ; LDL). Cette maladie donne lieu à la formation prématurée de plaques d’athérome dans différentes artères, augmentant alors considérablement le risque de maladies cardiovasculaires dès l’enfance.1
Cette forme homozygote (les deux allèles du même gène présentent la mutation causant la maladie) de l’hypercholestérolémie familiale est plus sévère que sa forme hétérozygote (un seul allèle présente la mutation causant la maladie). En effet, du fait d’un taux de LDL encore plus élevé dans la forme homozygote par rapport à la forme hétérozygote, le risque d’apparition de maladies cardiovasculaires est alors accru.2
Pour en savoir plus sur ce qu’est l’hypercholestérolémie familiale homozygote, retrouvez les explications du Pr Bruckert sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
La cause de l’hypercholestérolémie familiale homozygote est liée dans 90% des cas à une mutation dans le gène LDLR (LDL receptor) codant le récepteur du LDL. D’autres mutations sont également retrouvées dans les gènes codant trois autres protéines : l’apolipoprotéine B (APOB) qui est le ligand principal du LDLR, la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) impliquée dans le recyclage du LDLR et une autre protéine facilitant la fonction du LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor Adaptor Protein 1 ; LDLRAP1).3
La prévalence est estimée à un cas 1 sur 160 000–300 000 avec une fréquence plus élevée pour certaines populations comme c’est notamment le cas au Liban, au Canada ou en Afrique du Sud.4
Le diagnostic repose sur la mesure du taux plasmatique de LDL avec une surélévation majeure pour la forme homozygote du taux de cholestérol, la détection de xanthomes cutanés ou tendineux avant l’âge de 10 ans et une confirmation par un test génétique de la présence de mutations dans les deux allèles des gènes LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1.4,5
La prise en charge consiste dans un premier temps à réaliser une évaluation cardiovasculaire complète à la suite du diagnostic avec, par la suite, une surveillance régulière des patients. Une hygiène de vie saine associée à un régime pauvre en lipides ainsi que différents traitements médicamenteux constituent les principaux moyens pour diminuer le risque cardiovasculaire chez ces patients.4,6-8
Références
- Orphanet – Hypercholestérolémie familiale homozygote : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=22639&MISSING%20CONTENT=Homozygous-familial-hypercholesterolemia&search=Disease_Search_Simple&title=Homozygous%20familial%20hypercholesterolemia
- Rodriguez-Calvo R, Masana L. Review of the scientific evolution of gene therapy for the treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia: past, present and future perspectives. J Med Genet. 2019;56(11):711-717.
- France M, et al. HEART UK statement on the management of homozygous familial hypercholesterolaemia in the United Kingdom. Atherosclerosis. 2016;255:128-139.
- Cuchel M, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-57.
- Ito MK, Watts GF. Challenges in the Diagnosis and Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. 2015;75(15):1715-24.
- Cesaro A, et al. New Frontiers in the Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Heart Fail Clin. 2022;18(1):177-188.
- Mohamed F, et al. Novel therapies for familial hypercholesterolemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2021;28(2):188-195.
- Watts GF, et al. International Atherosclerosis Society guidance for implementing best practice in the care of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol. 2023.
Les symptômes de l’hypercholestérolémie familiale homozygote
Les symptômes l’hypercholestérolémie familiale homozygote sont variables selon les individus. Les personnes atteintes peuvent ainsi présenter :1-4
- Xanthomes cutanés et tendineux, xanthélasmas, arcs cornéens
- Athérosclérose, angor, infarctus du myocarde, sténose aortique, accident vasculaire cérébral (AVC), maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (MCVAS)
- Artériopathie périphérique, artérite
- Régurgitation
Pour en savoir plus l’impact cardiovasculaire d’une hypercholestérolémie familiale homozygote, retrouvez les explications du Pr Béliard sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Orphanet – Hypercholestérolémie familiale homozygote : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=22639&MISSING%20CONTENT=Homozygous-familial-hypercholesterolemia&search=Disease_Search_Simple&title=Homozygous%20familial%20hypercholesterolemia
- Cuchel M, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-57.
- Nohara A, et al. Homozygous Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2021;28(7):665-678.
- Ito MK, Watts GF. Challenges in the Diagnosis and Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. 2015;75(15):1715-24.
Dépistage et diagnostic de l’hypercholestérolémie familiale homozygote
Le diagnostic de l’hypercholestérolémie familiale homozygote peut être réalisé dès l’enfance et repose sur les critères suivants :1
- Surélévation du taux plasmatique de LDL (pour indication, un taux supérieur à 500 mg/dL pour les patients non traités et supérieur à 300 mg/dL pour ceux traités ; cependant, des taux plus bas notamment chez les enfants et les patients traités n’excluent pas ce diagnostic) ;
- Présence de xanthomes cutanés ou tendineux avant l’âge de 10 ans ;
- Confirmation génétique de la présence de deux allèles mutés dans les gènes LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1.
Un des éléments pouvant étayer ce diagnostic est la présence d’un contexte familial. Il est par exemple possible que les deux parents soient atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou homozygote et qu’ils aient été victimes d’un ou plusieurs accidents vasculaires cérébraux (AVC) précoces. En cas de découverte de cette maladie chez un enfant sans connaissance d’un contexte pathologique chez les parents, une recherche génétique chez les parents pourra alors être réalisée, permettant leur prise en charge et ainsi une réduction de leurs complications cardio-vasculaires.1,2
Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, retrouvez les explications du Pr Boileau sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Cuchel M, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-57.
- Ito MK, Watts GF. Challenges in the Diagnosis and Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. 2015;75(15):1715-24.
Les diagnostics différentiels de l’hypercholestérolémie familiale homozygote
Les principaux diagnostics différentiels de l’hypercholestérolémie familiale homozygote sont les suivants :1-5
- La forme hétérozygote de l’hypercholestérolémie familiale ; 2
- L’hypercholestérolémie secondaire, l’hyperthyroïdisme ou le syndrome néphrotiqueoù une élévation du taux de LDL peut survenir ;
- La cholangite biliaire primitive avec la possible présence de xanthomes liés à une hypercholestérolémie ;
- La sitostérolémie et la xanthomatose cérébrotendineuse, deux maladies rares pouvant provoquer une élévation du LDL et une apparition de xanthomes similaire à l’hypercholestérolémie familiale homozygote.3-5
Références
- Nohara A, et al. Homozygous Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2021;28(7):665-678.
- Orphanet – Homozygous familial hypercholesterolemia: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?data_id=22639&lng=en
- Orphanet – Sitostérolémie : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=2882&lng=FR
- Orphanet – Xanthomatose cérébrotendineuse: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=909
- Cuchel M, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-57.
La prise en charge de l’hypercholestérolémie familiale homozygote
Une fois le diagnostic réalisé, la première étape de la prise en charge consiste à réaliser une évaluation cardiovasculaire complète des patients. Cette évaluation sera poursuivie chaque année avec la réalisation d’une échographie Dopler du cœur et de l’aorte accompagnée d’un test d’effort. Tous les cinq ans ou plus si nécessaire, ces examens seront complétés par une coronarographie.1
Sur le long terme, une modification de l’hygiène de vie est nécessaire (régime alimentaire spécifique pauvre en aliments riches en graisses saturées, activité physique adaptée, arrêt du tabagisme…). En plus de ces mesures hygiéno-diététiques, un traitement médicamenteux par statine sera administré aux patients. Cependant, ce traitement seul est rarement suffisant et d’autres thérapies visant à diminuer le taux de LDL circulant peuvent être prescrites. Ces thérapies sont à mettre en place le plus rapidement possible afin de faire baisser le taux de LDL et de ce fait, prévenir au maximum ce haut-risque de complications cardiovasculaires.1-4
L’aphérèse (technique de prélèvement de certains composants sanguins par circulation extracorporelle du sang) joue encore aujourd’hui un rôle important dans le traitement des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote : en moyenne, une réduction de 30 à 50% du taux de LDL s’observe dans le temps via cette technique.
Une greffe de foie seule ou combinée à une greffe de cœur constitue une option thérapeutique très efficace mais présente de nombreux désavantages, notamment la nécessité d’avoir recours à un traitement immunosuppresseur sur le long terme.
D’autre part, la chirurgie peut être envisagée pour retirer les xanthomes cutanés pour des raisons fonctionnelles ou esthétiques.
De nouveaux traitements médicamenteux sont actuellement en cours de développement, ainsi que plusieurs thérapies géniques.1,4-7
Pour en savoir plus la prise en charge des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, retrouvez les explications du Dr Gallo sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Cuchel M, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-57.
- Cesaro A, et al. New Frontiers in the Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Heart Fail Clin. 2022;18(1):177-188.
- Mohamed F, et al. Novel therapies for familial hypercholesterolemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2021;28(2):188-195.
- Watts GF, et al. International Atherosclerosis Society guidance for implementing best practice in the care of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol. 2023.
- Parhofer KG. Apheresis: What Should a Clinician Know? Curr Atheroscler Rep. 2023;25(3):77-83.
- Rodriguez-Calvo R, Masana L. Review of the scientific evolution of gene therapy for the treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia: past, present and future perspectives. J Med Genet. 2019;56(11):711-717.
- Bajaj A, Cuchel M. Advancements in the Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2022;29(8):1125-1135.
La parole aux patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote
Afin d’améliorer la prise en charge et le suivi des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, il est important de sensibiliser le grand public à cette maladie rare et les professionnels de santé au diagnostic et à la prise en charge précoce.1,2
Améliorer l’information des patients et des professionnels de santé pour faciliter le diagnostic et optimiser la prise en charge des patients sont les objectifs des Filières de Santé Maladies Rares, des Centres de Référence Maladies Rares et des réseaux européens qui apportent leur savoir-faire et leur expertise. Pour l’hypercholestérolémie familiale homozygote, la filière G2M (filière de santé des maladies héréditaires du métabolisme) est en 1ère ligne.1
Au-delà de l’accompagnement des malades dans le parcours de soins, l’association ANHET.f a pour objectifs de :2
- Apporter une écoute et un soutien moral aux malades et à leurs proches,
- Accompagner les malades et leurs proches dans le parcours de soins,
- Informer et communiquer auprès des professionnels de santé, du grand public, des patients et de leurs proches sur la maladie,
- Soutenir et promouvoir la recherche, et faciliter l’accès aux thérapies nouvelles et efficaces.
Pour en savoir plus sur le parcours des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, retrouvez le témoignage de M. Ribes sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Filière de santé maladies rares G2M : https://www.filiere-g2m.fr/
- Association ANHET.f : https://www.anhet.fr/
Les spécialistes de l’hypercholestérolémie familiale homozygote
Pour plus d’informations sur l’hypercholestérolémie familiale homozygote, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web ci-dessous :
- Orphanet – Hypercholestérolémie familiale homozygote : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=22639&MISSING%20CONTENT=Homozygous-familial-hypercholesterolemia&search=Disease_Search_Simple&title=Homozygous%20familial%20hypercholesterolemia
- Orphanet – Homozygous familial hypercholesterolemia : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?data_id=22639&lng=en
- SFC – Société Française de Cardiologie : https://www.sfcardio.fr/
- Société française pour l’étude des lipides: https://www.sfel.asso.fr/
- Filière de santé maladies rares G2M : https://www.filiere-g2m.fr/
- Association ANHET.f : https://www.anhet.fr/
- Bajaj A, Cuchel M. Advancements in the Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2022;29(8):1125-1135.
- Cesaro A, et al. New Frontiers in the Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Heart Fail Clin. 2022;18(1):177-188.
- Cuchel M, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-57.
- France M, et al. HEART UK statement on the management of homozygous familial hypercholesterolaemia in the United Kingdom. Atherosclerosis. 2016;255:128-139.
- Ito MK, Watts GF. Challenges in the Diagnosis and Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. 2015;75(15):1715-24.
- Mohamed F, et al. Novel therapies for familial hypercholesterolemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2021;28(2):188-195.
- Nohara A, et al. Homozygous Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2021;28(7):665-678.
- Parhofer KG. Apheresis: What Should a Clinician Know? Curr Atheroscler Rep. 2023;25(3):77-83.
- Rodriguez-Calvo R, Masana L. Review of the scientific evolution of gene therapy for the treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia: past, present and future perspectives. J Med Genet. 2019;56(11):711-717.
- Watts GF, et al. International Atherosclerosis Society guidance for implementing best practice in the care of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol. 2023.