XLH ou Hypophosphatémie liée à l’X

11 janvier 2021

Les points clés - Définition de l’Hypophosphatémie liée à l’X

L’hypophosphatémie liée à l’X (ou XLH), anciennement appelée rachitisme vitamino-resistant hypophosphatémique, est une maladie rare héréditaire caractérisée par une hypophosphatémie. Le phosphore, en se liant au calcium, étant un élément indispensable à la structure de l’os, les conséquences de cette pathologie sont essentiellement osseuses, avec un défaut de minéralisation de la plaque de croissance, mais aussi de tous les tissus durs comme la dent et le squelette. Cliniquement, on observe généralement un rachitisme, avec une déformation des jambes sous l’effet du poids, des abcès dentaires et un déficit musculaire. Le tout pouvant aboutir à un handicap d’une sévérité variable mais pouvant parfois être très important. ^1,2

On estime qu’elle touche entre 30 et 40 nouveau-nés chaque année en France, et que 1500 à 2000 patients en France sont atteints de la maladie. Bien que l’XLH touche autant les femmes que les hommes, on observe, dans l’ensemble, qu’elle est moins sévère chez les femmes. ^1,5

L’hypophosphatémie liée à l’X est la cause la plus commune de rachitisme héréditaire. Elle est due à une mutation dans le gène PHEX, qui entraine une excrétion élevée de phosphate dans les urines et par conséquent une diminution du phosphate dans la circulation sanguine. Cette hypophosphatémie provoquera les anomalies osseuses observée. ^1,2

Lorsqu’elle se manifeste chez l’enfant, l’hypophosphatémie liée à l’X est notamment caractérisée par un retard de croissance, des déformations osseuses des membres inférieurs (jambes arquées) et des abcès dentaires répétés. ^1,2,4

Lorsqu’elle est diagnostiquée chez l’adulte, la maladie se manifeste par une ostéomalacie^a, des douleurs osseuses, des troubles dentaires, une fatigue musculaire, voire une baisse de l’audition. ^1,2,5

Le diagnostic de XLH s’effectue grâce à une prise de sang qui permettra de détecter un taux de phosphore sanguin bas. Les problèmes liés aux déformations osseuses pourront être observés par radiographie. Enfin la détection de la mutation du gène PHEX viendra confirmer ce diagnostic d’hypophosphatémie liée à l’X. ^1,2,4

Les principaux diagnostics différentiels sont les autres causes de rachitisme, une hyperparathyroïdie primaire ou secondaire, et les tubulopathies proximales. ^1,3

Les principaux traitements qui permettent d’obtenir une amélioration significative sont des formes actives de la vitamine D, associées à des compléments phosphatés par voie orale. ^1-3

Il existe également un traitement spécifique qui peut être utilisé dans les formes les plus sévères et a démontré des résultats encourageants pour les patients. ^1-3

a Ostéomalacie : défaut de minéralisation du squelette

Références :

Les symptômes de l’Hypophosphatémie liée à l’X

L’hypophosphatémie liée à l’X est une maladie génétique métabolique rare résultant d’une mutation dans le gène PHEX, située sur le chromosome X, et caractérisée par un taux de phosphore sanguin bas. Le gène muté entraine une surexpression de FGF23 par les ostéocytes. Cette surexpression inhibe la transcription d’autres gènes codant pour des transporteurs sodium phosphate situés à la surface des cellules des tubules proximaux rénaux, ce qui provoque une excrétion élevée de phosphate dans les urines et empêche le maintien du taux de phosphate dans le sang à un niveau normal. ^1-4

Or le phosphore est un des éléments indispensables pour une croissance osseuse correcte. En son absence on observera des anomalies osseuses. ^1-3

Lorsque la maladie se manifeste chez l’enfant, le diagnostic sera évoqué devant des signes cliniques caractéristiques ³:

Une déformation des membres inférieurs, en genu varum ou genu valgum, qui donne des jambes arquées lorsque l’enfant commence à marcher ;
Un retard de croissance, ou rachitisme ;
Des abcès dentaires à répétition ;
Des douleurs osseuses au niveau des genoux et des membres inférieurs ;
Une craniosynostose ou soudure prématurée d’une ou plusieurs sutures crâniennes. Si les sutures se ferment trop tôt, le cerveau des enfants en croissance n’a pas de place pour grandir et la pression augmente. Cela peut causer des anomalies développementales.

Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hypophosphatémie liée à l’X, écoutez le témoignage du Pr Briot sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

Le diagnostic est le plus souvent effectué dans l’enfance. Cependant certains patients peuvent n’être dépistés qu’à l’âge adulte. Le diagnostic sera alors évoqué devant les signes suivants ³ :

Des douleurs osseuses liées à l’ostéomalacie ;
Une arthrose précoce ;
Une fatigue musculaire ;
Une déformation des membres inférieurs datant de l’enfance ;
Une petite taille ;
Des douleurs articulaires ;
Des abcès dentaires à répétition ;
Une perte de l‘audition. Aucune étude n’a confirmé cet aspect particulier mais environ 10% des patients présentent des problèmes d’audition, ce qui est supérieur à la prévalence dans la population générale. Il est possible qu’il y ait un lien avec la maladie bien que l’étiologie reste inconnue.

Pour en savoir plus sur les symptômes dentaires de l’hypophosphatémie liée à l’X, écoutez le témoignage du Pr Chaussain sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

Références :

Dépistage et diagnostic de l’Hypophosphatémie liée à l’X

Les patients qui souffrent d’hypophosphatémie liée à l’X peuvent être diagnostiqués grâce à une combinaison d’analyses biologique, radiologique et génétique. ^1-3

Dans tous les cas, une hypophosphatémie chronique associée à une fuite rénale isolée de phosphate doit faire évoquer le diagnostic. ³

Ces patients ont un taux de phosphate sanguin bas car il est excrété massivement dans les urines. Ce phénomène peut être constaté par des analyses de sang et d’urine.

On observera chez les patients une concentration de FGF23 élevée, un calcium normal et un taux bas de phosphate dans le sang ; tandis que dans les urines, on observera un taux important de phosphate.

Il est important de considérer que les valeurs de références de phosphate varient en fonction de l’âge et que les conditions de prélèvement sont importantes. Il conviendra donc de s’assurer que les valeurs de références sont bien adaptées à l’âge du patient, et de ne pas utiliser chez l’enfant les valeurs de références de l’adulte, comme c’est trop souvent le cas dans les bilans biologiques. ³

A l’examen radiographique, il sera observé des signes de rachitisme, notamment les déformations osseuses, un élargissement des métaphyses, et une faible minéralisation des os. ³

Pour en savoir plus sur le diagnostic de l’hypophosphatémie liée à l’X, écoutez le témoignage du Pr Adamsbaum sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

Au niveau dentaire, la maladie est caractérisée par des abcès dentaires répétés, aussi bien sur les dents de laits que sur les dents définitives. Les infections sont très courantes chez les malades. Elles se manifestent par un bouton au niveau de la gencive ou dans les formes plus sévères par des cellulites maxillo-faciales pouvant nécessiter une hospitalisation de l’enfant.

Chez l’adulte, les dents auront tendance à se déchausser et les gencives à s’infecter.

Ces infections ne sont pas forcément liées à une mauvaise hygiène dentaire mais résultent d’une mauvaise formation des structures de la dent. ³

L’hypophosphatémie liée à l’X est une maladie héréditaire causée par une mutation du gène PHEX, situé sur le chromosome sexuel X. Pour confirmer l’examen clinique, un séquençage génétique pourra être réalisé pour confirmer la mutation du gène.

La mutation sera transmise à la descendance avec ce chromosome X. Il est techniquement possible de faire un dépistage prénatal de la mutation chez l’embryon mais il ne s’agit pas d’une procédure de routine. ³

Références :

Diagnostics différentiels de l’Hypophosphatémie liée à l’X

L’hypophosphatémie liée à l’X se manifeste typiquement par hypophosphatémie, une perte de phosphate dans les urines, puis chez l’enfant par un rachitisme ; et chez l’adulte par une ostéomalacie.

Ainsi les principaux diagnostics différentiels chez l’enfant sont ² :

Les autres causes de rachitisme, par exemple due à une anomalie de la vitamine D ou à un problème nutritionnel. L’hypophosphatémie liée à l’X, historiquement appelée « rachitisme vitamino-resistant hypophosphatémique » est, comme son nom l’indique, une forme de rachitisme qui ne peut pas se traiter par la supplémentation « classique » en vitamine D ; même si aujourd’hui, des analogues actifs de la vitamine D peuvent être absorbés ;
Une hypophosphatémie autosomique dominante ou récessive liée à des mutations dans d’autres gènes que celle impliquée dans l’XLH ;
Une tubulopathie proximale (syndrome de Toni Debré Fanconi) non limitée au phosphate, à l’inverse de l’XLH ;
Une hyperparathyroïdie primaire ou secondaire ;
Il faudra également faire attention aux variantes de la normale, qui ne sont pas pathologiques, lors de l’examen radiologique. En effet tous les enfants n’ont pas une croissance strictement identique.

Pour en savoir plus sur les diagnostics différentiels de l’hypophosphatémie liée à l’X, écoutez le témoignage du Pr Adamsbaum sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

Chez l’adulte, les principaux diagnostics différentiels sont ² :

Une ostéomalacie oncogénique due à une sécrétion massive de FGF23 par une tumeur mésenchymateuse ;
Une hyperparathyroïdie primaire ou secondaire ;
Une tubulopathie proximale imitée ou non à la perte de phosphate.

Références :

Orphanet – XLH : https://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=89936
PNDS : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2018-05/hypophosphatemies_hereditaires_a_fgf23_eleve_dont_hypophosphatemies_liees_a_lx_-_pnds.pdf
Revue médicale suisse – Hypophosphatémie et ostéomalacie oncogénique : https://www.revmed.ch/RMS/2011/RMS-306/Hypophosphatemie-et-osteomalacie-oncogenique

La prise en charge de l’Hypophosphatémie liée à l’X

Cette maladie rare est liée à un déficit de phosphate dans le sang. Il s’agit d’une forme de rachitisme qui résiste au traitement classique par supplémentation en vitamine D. Ce qui explique son ancien nom de « rachitisme vitamino-resistant hypophosphatémique ».

Pour en savoir plus sur les traitements de l’hypophosphatémie liée à l’X, écoutez le témoignage du Pr Linglart sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

Le traitement consiste en l’administration d’une forme active de la vitamine D supplémentée par des compléments phosphatés, par voie orale. Cette association permet de contrôler les hormones cruciales dans le métabolisme du calcium et du phosphore. Néanmoins il n’est pas sans effets secondaires et il faudra adapter finement le traitement à chaque patient. ^1,2

Pour en savoir plus sur les traitements de l’hypophosphatémie liée à l’X, écoutez le témoignage du Pr Chaussain sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

Si le diagnostic est établi suffisamment tôt et le traitement débuté rapidement, les résultats peuvent être importants et empêcher ou corriger les déformations des membres inférieurs. Les enfants avec des jambes arquées, sous traitement, arrivent souvent à l’âge adulte avec des jambes droites. ²

Plus rarement, dans le cas des déformations osseuses le plus graves, une chirurgie orthopédique pourra être nécessaire.

Dans les formes les plus sévères, réfractaires au traitement conventionnel ou compliquées, on pourra faire appel à un traitement spécifique agissant sur l’activité du FGF23. Cela permet d’augmenter la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmenter le taux sérique de vitamine D. ²

Dans tous les cas, la prise en charge sera multidisciplinaire, mobilisant de nombreux spécialistes : rhumatologue, pédiatre, orthopédiste, chirurgien-dentiste, radiologue, néphrologue, ORL, neurochirurgien… ²

Pour en savoir plus sur la prise en charge de l’hypophosphatémie liée à l’X, écoutez le témoignage du Pr Linglart sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

b MDPH : Maison Départementale des Personnes Handicapées

Références :

La parole aux patients atteints d'XLH

Comme dans la plupart des maladies rares, il est important de limiter au maximum l’errance diagnostique. Fort heureusement la maladie est mieux connue de nos jours. Mais un délai trop important dans la prise en charge des patients souffrant d’hypophosphatémie liée à l’X peut résulter en un handicap sévère nécessitant une prise en charge chirurgicale, par exemple lors de déformations osseuses trop prononcées (jambes arquées, genu varum, genu valgum), ou de nécroses dentaires résultant d’infections.

Pour en savoir plus sur cette maladie rare et l’errance diagnostique, écoutez le témoignage du Pr Linglart sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

C’est pourquoi il est capital de sensibiliser les médecins de première ligne et le grand public au dépistage précoce de cette maladie rare. C’est notamment l’objectif des centres de références maladie rares, mais également des associations de patients.

Pour en savoir plus sur les associations de patients, écoutez le témoignage du Mme Chambolle sur RARE à l’écoute, la chaîne de podcast dédiée aux maladies rares, en cliquant ici.

Lorsque le diagnostic d’une maladie rare est enfin établi, les patients se retrouvent souvent face à une maladie peu ou méconnue. Il peut alors être très utile de les orienter vers une association de patients. Celle-ci pourra apporter informations, écoute, retour d’expérience et contacts avec des personnes qui sont confrontées aux mêmes problématiques. Ces associations sont à présent impliquées pleinement dans l’accompagnement des patients, en coordination avec les centres de référence.

Références :

Filière OSCAR : https://filiere-oscar.fr/index.php?id=acteurs-de-la-filiere&L=0%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27%27%27%27A%3D0
Centre de référence des Maladies du métabolisme du calcium et du phosphate : https://maladiesrares-calcium-phosphore.com/
Association RVRH-XLH : https://www.rvrh.fr/

Les spécialistes de l’Hypophosphatémie liée à l’X

Si vous souhaitez plus d’informations sur la XLH, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web suivants :

Orphanet – XLH – https://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=89936
PNDS – https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2018-05/hypophosphatemies_hereditaires_a_fgf23_eleve_dont_hypophosphatemies_liees_a_lx_-_pnds.pdf
Filière OSCAR – https://filiere-oscar.fr/index.php?id=acteurs-de-la-filiere&L=0%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27A%3D0%27%27A%3D0%27%27%27%27A%3D0
Centre de référence des Maladies du métabolisme du calcium et du phosphate – https://maladiesrares-calcium-phosphore.com/
Association RVRH-XLH – https://www.rvrh.fr/
Société française de radiologie – http://www.sfrnet.org/
Société française de pédiatrie – https://www.sfpediatrie.com/
MSD Manuel – XLH – https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/probl%C3%A8mes-de-sant%C3%A9-infantiles/tubulopathies-r%C3%A9nales-cong%C3%A9nitales/rachitisme-hypophosphat%C3%A9mique?query=Rachitisme%20hypophosphat%C3%A9mique
Hypophosphatémie liée à l’X : nouvelles approches thérapeutiques (avr 2017) –https://www.youtube.com/watch?v=S2Slb4S7wM0