Les points clés – Définition de la maladie de Gaucher
La maladie de Gaucher est une maladie rare de surcharge lysosomale. 1,2 Cette maladie génétique à transmission autosomique récessive est due à un déficit d’une enzyme lysosomale : la bêta-glucocérébrosidase, causé par des mutations du gène GBA (1q21) qui code pour cette enzyme, ou exceptionnellement du gène PSAP qui code pour son activateur (saposine C). 1,2
Pour en savoir plus sur la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Camou sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
La glucocérébrosidase permet d’hydrolyser le glucocérébroside (ou glucosylcéramide) issu de la dégradation des membranes cellulaires des éléments figurés du sang (sphingolipides), en céramide (ou cérébroside) et glucose. 1-6
Dans la maladie de Gaucher, le glucocérébroside non dégradé s’accumule essentiellement dans les cellules du système réticulo-endothélial et en particulier dans les macrophages du foie, de la rate et de la moelle osseuse (= cellules de Gaucher). 1-6
L’incidence de la maladie de Gaucher varie selon les pays entre 0,4 et 5,8 pour 100 000 habitants. 6 Sa prévalence moyenne est de l’ordre de 1/60 000 dans la population générale, mais elle est très variable selon la population, allant de 1/136 000 en France à 1/1000 dans la population ashkénaze. 2,3,6 En 2015 en France, 502 patients étaient enregistrés dans le registre français de la maladie de Gaucher (86 % de type 1 ; 0,2 % de type 2 ; 3,3 % de type 3 ; le reste étant des formes indéterminées). 6
L’expression clinique de la maladie de Gaucher varie selon le niveau d’activité enzymatique de la glucocérébrosidase et le type de maladie de Gaucher (il en existe 3 formes différentes). 1,5 Cette maladie peut également être à l’origine de complications osseuses ou hématologiques qui peuvent considérablement altérer la qualité de vie des patients. Un diagnostic précoce est indispensable pour éviter la survenue de ces complications. 6
Le diagnostic de la maladie de Gaucher peut être évoqué à tout âge. 1,5 Le diagnostic formel est établi par le dosage de la glucocérébrosidase dans les leucocytes circulants et il est confirmé par génotypage. 2
Le traitement des maladies de Gaucher de type 1 et 3 repose sur un traitement enzymatique substitutif par glucocérébrosidase recombinante ou un traitement par réduction de substrat. Ces traitements sont inefficaces dans la maladie de Gaucher de type 2. 2
Références
- HAS, PNDS – Maladie de Gaucher : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2015-12/pnds_-_maladie_de_gaucher.pdf
- Orphanet – Maladie de Gaucher : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=355
- AFEF – Association Française pour l’Étude du Foie – Maladie de Gaucher : https://afef.asso.fr/la-maladie/maladies/maladie-de-gaucher/
- CETL – Comité d’Evaluation du Traitement des maladies Lysosomales : https://cetl.net/maladies-lysosomales/cetg-maladie-de-gaucher/presentation-de-la-maladie-de/article/description
- MSD Manuel – Maladie de Gaucher : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/p%C3%A9diatrie/maladies-h%C3%A9r%C3%A9ditaires-du-m%C3%A9tabolisme/maladie-de-gaucher
- Y Nguyen, et al. La maladie de Gaucher : quand y penser ? Gaucher disease: A review. Rev Med Interne. 2019 Mai;40(5):313-322.
Les symptômes de la maladie de Gaucher
Il existe 3 formes cliniques de la maladie de Gaucher, constituant un continuum entre des formes asymptomatiques et des formes très sévères, voire létales : 1
La maladie de Gaucher de type 1
La maladie de Gaucher de type 1 est la forme la plus fréquente (95 % des cas).2-4 C’est une maladie chronique, non neurologique qui se manifeste de l’enfance à l’âge adulte. 3 Son expression clinique est très hétérogène, allant de formes asymptomatiques tout au long de la vie à des tableaux sévères dès l’enfance, pouvant altérer la qualité de vie des patients. 1,2 Elle associe à des degrés variables d’évolution : 1,2
– une organomégalie : on retrouve une splénomégalie dans 90 % des cas, et une hépatomégalie dans 60 à 80 % des cas ; 1
– des cytopénies (thrombopénie, anémie et plus rarement leucopénie) ; 1,2
Pour en savoir plus sur les symptômes de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Hivert sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
– des atteintes osseuses dans 80 % des cas, à l’origine de douleurs osseuses aiguës et/ou chroniques. Les localisations préférentielles sont le rachis, le pelvis et les membres inférieurs. La densité minérale osseuse est réduite et est corrélée à un risque augmenté de fractures, notamment spontanées ou secondaires à des traumatismes mineurs. Des évènements ischémiques osseux peuvent être à l’origine d’infarctus osseux et d’ostéonécroses aseptiques ; 1,2
Pour en savoir plus sur les symptômes de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Camou sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
– une asthénie. 1,2
Pour en savoir plus sur les symptômes de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Brassier sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
La maladie de Gaucher de type 3
La maladie de Gaucher de type 3 est une forme très rare (moins de 5 % des cas). 1 C’est une maladie subaiguë neurologique d’expression clinique très hétérogène, qui débute généralement avant l’âge de 2 ans. Certains cas plus lentement évolutifs sont diagnostiqués à l’âge adulte. Les manifestations cliniques sont identiques à la maladie de Gaucher de type 1. Les patients peuvent également présenter des signes neurologiques allant de formes modérées à des formes plus invalidantes 1 qui comprennent une démence et une ataxie progressives, des atteintes osseuses et viscérales, et des paralysies supranucléaires avec opacité de la cornée. 1,2
La maladie de Gaucher de type 2
La maladie de Gaucher de type 2 est une forme exceptionnellement rare (moins de 1 % des cas). C’est une maladie aiguë neurologique qui se manifeste pendant la petite enfance : elle débute généralement chez le nourrisson, entre 3 et 6 mois. 1-3 Son pronostic est sombre (décès avant l’âge de 2 ans) avec une atteinte précoce du tronc cérébral et une détérioration neurologique progressive (rigidité, convulsions). 1,2
Références
- Y Nguyen, et al. La maladie de Gaucher : quand y penser ? Gaucher disease: A review. Rev Med Interne. 2019 Mai;40(5):313-322.
- HAS, PNDS – Maladie de Gaucher : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2015-12/pnds_-_maladie_de_gaucher.pdf
- Orphanet – Maladie de Gaucher : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=355
- MSD Manuel – Maladie de Gaucher : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/p%C3%A9diatrie/maladies-h%C3%A9r%C3%A9ditaires-du-m%C3%A9tabolisme/maladie-de-gaucher
Dépistage et diagnostic de la maladie de Gaucher
Le diagnostic de la maladie de Gaucher repose sur le dosage enzymatique permettant de mesurer l’activité de la glucocérébrosidase dans le sang du patient. La mise en évidence d’un déficit enzymatique (10 à 15 % de l’activité normale) est le seul examen de certitude. 1-3 Exceptionnellement, cette activité peut être normale et il peut alors s’agir d’un déficit en activateur de la glucocérébrosidase : la saposine C. 1
Pour en savoir plus sur le diagnostic de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Hivert sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Après confirmation du diagnostic, l’analyse du gène GBA est réalisée afin de caractériser le génotype et apporter des informations sur le pronostic et le phénotype de la maladie. 1,3 Ainsi, la mutation p.Asn409Ser présente sur un ou 2 allèles exclut le risque de maladie de Gaucher de type 2 ou 3 ; alors que la mutation p.Leu483Pro présente sur les 2 allèles est associée à un risque élevé de développer une maladie de Gaucher de type 2 ou 3. 3 La réalisation de ce test peut conduire à la réalisation d’études génétiques chez d’autres membres de la famille. 2
Pour en savoir plus sur le diagnostic de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Belmatoug sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Le bilan d’évaluation initiale comprend également des examens complémentaires :
- des examens biologiques : principalement un hémogramme et une numération plaquettaire pour rechercher des cytopénies, et plus particulièrement une thrombopénie ;
- une électrophorèse des protéines sériques : pour identifier une hypergammaglobulinémie polyclonale ou une gammapathie monoclonale ;
- une mesure des biomarqueurs de la maladie de Gaucher : chitotriosidase, CCL18, glucosylsphingosine, ferritine ;
- des examens d’imagerie : clichés thoraciques, IRM, échocardiographie, radiographies du squelette, ostéodensitométrie.
D’autres examens peuvent être nécessaires en fonction de la symptomatologie de la maladie de Gaucher. 1
Références
- HAS, PNDS – Maladie de Gaucher : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2015-12/pnds_-_maladie_de_gaucher.pdf
- AFEF – Association Française pour l’Étude du Foie – Maladie de Gaucher : https://afef.asso.fr/la-maladie/maladies/maladie-de-gaucher/
- Y Nguyen, et al. La maladie de Gaucher : quand y penser ? Gaucher disease: A review. Rev Med Interne. 2019 Mai;40(5):313-322.
Diagnostics différentiels de la maladie de Gaucher
Les diagnostics différentiels de la maladie de Gaucher incluent les autres maladies de surcharge lysosomale. La présence de « fausses cellules de Gaucher » peut se retrouver dans certaines hémopathies (lymphome, lymphome de Hodgkin et leucémie lymphoïde chronique). 1
Pour en savoir plus sur les diagnostics différentiels de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Brassier sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Des lésions focales de la rate ou du foie (appelées « gaucheromes ») constituées de cellules de Gaucher agencées en amas, peuvent faire évoquer un carcinome hépatocellulaire ou une hémopathie. 2
Références
- Orphanet – Maladie de Gaucher : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=355
- Y Nguyen, et al. La maladie de Gaucher : quand y penser ? Gaucher disease: A review. Rev Med Interne. 2019 Mai;40(5):313-322.
La prise en charge de la maladie de Gaucher
En France, le Comité d’évaluation du Traitement de la maladie de Gaucher (CETG) a actualisé le Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) édité par la Haute Autorité de santé (HAS), permettant d’harmoniser les pratiques en termes de diagnostic, de suivi et de traitement des patients atteints de la maladie de Gaucher. 1,2
Il existe actuellement deux types de traitements spécifiques pour la maladie de Gaucher :
- traitements enzymatiques de substitution ;
- traitements par réduction de substrat. 1
Pour en savoir plus sur la prise en charge de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Belmatoug sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Les traitements spécifiques ne sont pas systématiques et toute prescription initiale doit être validée au cas par cas, de façon multidisciplinaire par les experts d’un centre de référence spécialisé. 1
Ces traitements sont généralement institués à vie, et visent à éviter certaines complications de la maladie de Gaucher qui peuvent entraîner des lésions irréversibles : splénomégalie fibreuse, ostéonécrose, arthrose secondaire, fibrose hépatique, fibrose pulmonaire, …
Les traitements médicamenteux spécifiques de la maladie de Gaucher de type 1 sont indiqués chez l’adulte, s’il existe un ou plusieurs critères parmi les suivants : 1
- Thrombopénie symptomatique ou taux de plaquettes < 50×109/L ;
- Anémie symptomatique et/ou taux d’hémoglobine ≤ 10 g/dL ;
- Hépatomégalie et/ou splénomégalie symptomatiques ;
- Atteinte osseuse cliniquement symptomatique passée ou présente ;
- Atteinte osseuse radiologique ;
- Atteinte d’autres organes liée à la maladie de Gaucher (après exclusion de toute autre étiologie).
Chez l’enfant, les critères de mise en route du traitement sont identiques à ceux de l’adulte, mais le seul traitement spécifique autorisé est l’enzymothérapie substitutive. 1
Ces traitements sont inefficaces dans la maladie de Gaucher de type 2. 3
Des traitements symptomatiques peuvent également être prescrits afin de soulager les symptômes des patients : antalgiques, bisphosphonates, antiépileptiques, antibiothérapie, …
Pour en savoir plus sur la prise en charge de la maladie de Gaucher, écoutez les explications du Dr Belmatoug sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Une prise en charge orthopédique et de réadaptation peut également être nécessaire, notamment pour les maladies de Gaucher de type 2 et 3, pour apprendre aux patients à gérer leur handicap.
Les patients doivent également avoir des suivis clinique, biologique et radiologique réguliers. Ce suivi est notamment très important au cours de la première année pour évaluer l’agressivité de la maladie. 1,2
Références
- HAS, PNDS – Maladie de Gaucher : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2015-12/pnds_-_maladie_de_gaucher.pdf
- Y Nguyen, et al. La maladie de Gaucher : quand y penser ? Gaucher disease: A review. Rev Med Interne. 2019 Mai;40(5):313-322.
- Orphanet – Maladie de Gaucher : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=355
La parole aux patients atteints de la maladie de Gaucher
Comme souvent dans les maladies rares, la lutte contre l’errance diagnostique est un enjeu majeur. Pour la maladie de Gaucher, les conséquences d’un retard diagnostique peuvent être dramatiques. Les patients ayant un délai diagnostique supérieur à 10 ans sont ainsi exposés à des complications irréversibles (ostéonécroses aseptiques, hépatopathies, fractures pathologiques ou hémorragies sévères) qui pourraient être évitées grâce aux traitements disponibles. 1
Pour en savoir plus sur le ressenti des patients atteints de la maladie de Gaucher, écoutez le témoignage de Mme Wengleswski sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Au-delà de la prescription médicamenteuse spécifique ou non spécifique et comme dans toute maladie chronique, il est nécessaire d’impliquer le patient dans sa prise en charge. 2 Ainsi, un programme national d’éducation thérapeutique des patients (ETP) dédié à la maladie de Gaucher peut être proposé.
Améliorer l’information des patients et des professionnels de santé pour faciliter le diagnostic et optimiser la prise en charge des patients, sont les objectifs des Filières de Santé Maladies Rares et des Centres de Référence Maladies Rares qui apportent leur savoir-faire et leur expertise. Pour la maladie de Gaucher, la Filière G2M – Maladies Héréditaires du Métabolisme et le Centre de Référence des Maladies Lysosomales de l’hôpital Beaujon (CRML) sont en première ligne. 3,4
Vous pouvez retrouver tous les épisodes de la saison en intégralité sur le site de la filière de santé, en cliquant ici.
Au-delà de l’accompagnement des malades dans le parcours de soins, les associations de patients comme l’association VML – Vaincre les Maladies Lysosomales, ont pour objectifs de :
- aider et soutenir les personnes atteintes de la Maladie de Gaucher et leur entourage,
- soutenir la recherche.
Pour en savoir plus sur l’association VML – Vaincre les Maladies Lysosomales, écoutez le témoignage de Mme Wengleswski sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Y Nguyen, et al. La maladie de Gaucher : quand y penser ? Gaucher disease: A review. Rev Med Interne. 2019 Mai;40(5):313-322.
- HAS, PNDS – Maladie de Gaucher : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2015-12/pnds_-_maladie_de_gaucher.pdf
- Filière G2M – Maladies Héréditaires du Métabolisme : http://www.filiere-g2m.fr/filiere/presentation-de-la-filiere-g2m/
- CETL – Comité d’Evaluation du Traitement des maladies Lysosomales : http://www.cetl.net/comites-et-centres/crml/
- Association de patients VML – Vaincre les Maladies Lysosomales : http://www.vml-asso.org/
Les spécialistes de la Maladie de Gaucher
Pour plus d’informations sur la maladie de Gaucher, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web ci-dessous :
- HAS, PNDS – Maladie de Gaucher : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2015-12/pnds_-_maladie_de_gaucher.pdf
- Filière G2M – Maladies Héréditaires du Métabolisme : http://www.filiere-g2m.fr/filiere/presentation-de-la-filiere-g2m/
- Association de patients VML – Vaincre les Maladies Lysosomales : http://www.vml-asso.org/
- Orphanet – Maladie de Gaucher : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=355
- AFEF – Association Française pour l’Étude du Foie – Maladie de Gaucher : https://afef.asso.fr/la-maladie/maladies/maladie-de-gaucher/
- CETL – Comité d’Evaluation du Traitement des maladies Lysosomales : https://cetl.net/maladies-lysosomales/cetg-maladie-de-gaucher/presentation-de-la-maladie-de/article/description
- MSD Manuel – Maladie de Gaucher : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/p%C3%A9diatrie/maladies-h%C3%A9r%C3%A9ditaires-du-m%C3%A9tabolisme/maladie-de-gaucher
- Y Nguyen, et al. La maladie de Gaucher : quand y penser ? Gaucher disease: A review. Rev Med Interne. 2019 Mai;40(5):313-322.