Les points clés – Définition de la maladie de Fabry
La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale, rare, progressive et d’origine génétique, liée à une anomalie du métabolisme des glycolipides. Il s’agit d’une maladie multi systémique qui, dans de nombreux cas, provoque dans un premier temps des symptômes non spécifiques. C’est pourquoi il faut souvent longtemps avant que la maladie de Fabry ne soit reconnue.1-5
La maladie de Fabry est une maladie génétique de transmission liée au chromosome X, résultante d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A (α-Gal A) causé par des mutations du gène GLA (Galactosidase Alpha). L’enzyme α-Gal A est une enzyme lysosomale responsable de la dégradation des glycolipides, en particulier le globotriaosylcéramide (Gb3) et son dérivé déacylé (lyso-Gb3, GL-3) dans les lysosomes. Le déficit enzymatique provoque une accumulation continue de GL-3/Gb3 dans les cellules de l’organisme, ce qui entraîne des anomalies cellulaires et un dysfonctionnement des organes qui affectent particulièrement les petits vaisseaux sanguins, le cœur et les reins, ce qui grève le pronostic du patient. 1-6
Les manifestations de la maladie de Fabry sont très variables, ce qui a conduit à classer la maladie en deux phénotypes en fonction de l’âge d’apparition et des atteintes : 2-5
- Des formes dites « classiques » se révélant parfois à un jeune âge par des manifestations neurosensorielles diverses, notamment des acroparesthésies (douleurs dans les mains, les doigts et les pieds qui surviennent par exemple lors d’exercices, de fièvres et de stress), des angiokératomes, des troubles de la transpiration, des symptômes gastro-intestinaux, et une dystrophie cornéenne caractéristique.
- Des formes tardives se révélant à l’âge adulte, avec notamment des manifestations cardiaques et rénales, sources d’un retard diagnostic malheureusement souvent considérable.
Pour en savoir plus sur les phénotypes de la maladie de Fabry, retrouvez les explications du Pr Lacombe sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
La maladie de Fabry touche environ 1 naissance sur 10 000, et concerne autant les hommes que les femmes, avec cependant une atteinte plus précoce et généralement plus sévère chez les hommes. L’incidence de la maladie pourrait être plus élevée puisque la maladie reste sous-diagnostiquée. 1,4
Le diagnostic repose sur l’identification de l’activité enzymatique de l’α-Gal A déficiente dans le plasma, les leucocytes isolés et/ou les cellules en culture, ainsi que des tests génétiques permettant l’identification d’un variant pathogène du gène GLA. De nombreux examens complémentaires sont également recommandés pour assurer la surveillance des différentes fonctions et organes pouvant être touchés par la maladie. 1-4
La prise en charge repose d’abord sur le traitement des manifestations cliniques : anticonvulsivants pour réduire la douleur ; aspirine, hypolipémiants (statines), bradycardisants (bêtabloquants), anticoagulants pour prévenir les complications cardiaques ; néphroprotecteurs pour prévenir des complications rénales ; actes chirurgicaux (implants cardiaques, voire greffes cardiaques et rénale) ; rééducation et appareils auditifs pour les symptômes auditifs et vestibulaires. Un traitement enzymatique substitutif ou un traitement basé sur une molécule chaperon, peuvent être proposés pour prévenir et/ou retarder la progression des manifestations de la maladie. 1-5
Références
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Maladie de Fabry : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=324
- NORD – National Organization for Rare Disorders – Fabry Disease : https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
- GeneReviews – Fabry Disease : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
- PNDS, HAS – Maladie de Fabry : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_de_la_maladie_de_fabry_-_version_finale_-_20211115.pdf
- Olivier Lidove, Bernard Iung, Eric Brochet, Dominique Himbert, Floriana Deliu, Jean-Pierre Laissy, Emmanuel Andrès, Thomas Papo. Maladie de Fabry : maladie systémique. MT Cardio. 2006;2(3):355-365.
- GeneCards – GLA Gene : https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GLA
Les symptômes de la maladie de Fabry
Les symptômes de la maladie de Fabry sont variables selon les individus atteints de cette maladie. Ces symptômes peuvent être présents en totalité ou de manière isolée souvent dès le plus jeune âge. Les patients atteints de la maladie de Fabry peuvent ainsi présenter : 1-5
- une fatigue extrême,
- des angiokératomes, une hyperkératose, une anhidrose ou hypohidrose, une acroparesthésie, des sensations de brûlure et de picotement, des douleurs chroniques,
- des accidents ischémiques transitoires (AIT), des accidents vasculaires cérébraux (AVC),
- une insuffisance cardiaque congestive, une cardiomyopathie, une arythmie, une hypertrophie ventriculaire gauche,
- une insuffisance rénale, une néphropathie, une protéinurie,
- des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une diarrhée,
- une arthralgie, de l’arthrite, une myalgie,
- une dystrophie cornéenne, une opacité cornéenne, une cornée verticillée, une cataracte, une atrophie optique,
- une déficience auditive, des acouphènes,
- une insuffisance respiratoire, de l’emphysème, une dyspnée,
- des troubles cognitifs,
- une retard de puberté,
- une anorexie.
Pour en savoir plus sur les symptômes de la maladie de Fabry, retrouvez le témoignage de Mme Dri sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Maladie de Fabry : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=324
- Orphanet – Maladie de Fabry – Signes cliniques et symptômes : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_HPOTerms.php?lng=FR&data_id=94&Typ=Pat&diseaseType=Pat&from=rightMenu
- NORD – National Organization for Rare Disorders – Fabry Disease : https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
- GeneReviews – Fabry Disease : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
- PNDS, HAS – Maladie de Fabry : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_de_la_maladie_de_fabry_-_version_finale_-_20211115.pdf
Dépistage et diagnostic de la maladie de Fabry
Le diagnostic de la maladie de Fabry repose sur : 1-5
- l’identification de symptômes caractéristiques,
- un examen clinique approfondi,
- divers tests spécialisés.
La maladie de Fabry étant une maladie rare dont les symptômes initiaux sont souvent non spécifiques, il s’écoule souvent plusieurs années avant que le diagnostic ne soit posé ; l’âge moyen au diagnostic est de 29 ans. Pourtant, un diagnostic précoce est primordial pour le pronostic des patients, et peut conduire à l’instauration d’un traitement spécifique et éviter la survenue de complications et de lésions irréversibles. 1,4
La confirmation du diagnostic repose sur l’identification de l’activité enzymatique déficiente de l’alpha-galactosidase A dans le plasma, les leucocytes isolés et/ou les cellules en culture, ainsi que sur l’identification de la mutation spécifique du gène GLA responsable de la maladie de Fabry par un test de génétique moléculaire. Il faut noter que les femmes atteintes de la maladie de Fabry étant hétérozygotes, elles peuvent avoir une activité enzymatique α-GAL A allant d’une diminution marquée à des valeurs dans la gamme normale. Les femmes ne sont donc diagnostiquées avec précision qu’en démontrant la mutation spécifique du gène GLA. 1-4
Un diagnostic prénatal précoce à environ 10 semaines de grossesse, peut être effectué par des analyses de l’enzyme α-Gal A et de la mutation du gène GLA sur des villosités choriales ou par amniocentèse. Le diagnostic génétique préimplantatoire est disponible lorsque la mutation familiale du gène GLA est connue. 1-4
Des examens complémentaires sont recommandés pour assurer la surveillance des différentes fonctions et organes pouvant être touchés par la maladie, à l’origine des complications : 1-5
- explorations cardiaques : ECG de repos, échocardiographie doppler transthoracique, IRM cardiaque ;
- explorations rénales : dosage de la créatinine sérique, analyse d’urine, échographie rénale, ponction ou biopsie rénale ;
- explorations neurologiques : IRM cérébrale et encéphalique, évaluation neuropsychologique ;
- explorations ophtalmologiques : fond d’œil, champ visuel ;
- explorations de l’audition : audiogramme ;
- explorations osseuses : ostéodensitométrie ;
- explorations pulmonaires : explorations fonctionnelles respiratoires ;
- explorations psychiatriques : évaluation des troubles de l’humeur, de l’anxiété et de la dépression.
Pour en savoir plus sur les atteintes rénales de la maladie de Fabry, retrouvez les explications du Pr Knebelmann sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Pour en savoir plus sur les atteintes cardiaques de la maladie de Fabry, retrouvez les explications du Pr Knebelmann sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Maladie de Fabry : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=324
- NORD – National Organization for Rare Disorders – Fabry Disease : https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
- GeneReviews – Fabry Disease : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
- PNDS, HAS – Maladie de Fabry : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_de_la_maladie_de_fabry_-_version_finale_-_20211115.pdf
- SNFMI – Diagnostic illustré de la maladie de Fabry : https://www.snfmi.org/sites/default/files/uploads/Guide%20Fabry.pdf
Les diagnostics différentiels de la maladie de Fabry
La liste des diagnostics différentiels pour la maladie de Fabry est vaste du fait de la diversité des symptômes de la maladie. Les diagnostics différentiels comprennent entre autres les différentes formes d’angiokératomes ainsi que les troubles métaboliques, notamment : 1-3
- Les angiokératomes de Fordyce, limités au scrotum et à la vulve, sont fréquemment constatés après l’âge de 30 ans. Il s’agit de petites papules multiples, kératosiques, violacées, voire noires. Ils sont probablement la conséquence d’une hyperpression veineuse, et aucune anomalie métabolique n’est constatée.
- Les angiokératomes de Mibelli, qui sont des lésions verruqueuses rares touchant le plus souvent les extrémités (face dorso-latérale des doigts ou des orteils), et plus rarement le dos des mains et des pieds ainsi que les genoux ou les fesses. Ils sont plus fréquents chez la jeune fille, associés à une acrocyanose, et souvent familiaux.
- L’angiokératome circonscrit næviforme, qui est une malformation congénitale rare caractérisée par des angiokératomes groupés en une ou plusieurs plaques sur un segment de membre ou sur une fesse. Isolés ou associés à une malformation vasculaire sous-jacente, ils nécessitent des explorations vasculaires.
- La maladie de Schindler/Kanzaki, qui est un trouble métabolique héréditaire rare, caractérisé par une déficience de l’enzyme lysosomale alpha-NAGA, qui entraîne une accumulation anormale de certains composés complexes (glycosphingolipides et oligosaccharides) dans de nombreux tissus de l’organisme. Elle implique la présence d’angiokératomes diffus et éventuellement de signes neurologiques d’apparition tardive. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une excrétion urinaire anormale d’oligosaccharides et sur le dosage leucocytaire de la N acetyl-galactosaminidase.
- La fucosidose, qui est une maladie de stockage lysosomale héréditaire extrêmement rare, caractérisée par un déficit de l’enzyme alpha-L-fucosidase. Les premiers troubles apparaissent toujours dans la petite enfance par un retard psychomoteur. L’évolution est marquée par l’association d’une atteinte systémique (dysostose multiple, traits épais, opacités cornéennes, angiokératomes multiples).
- L’érythromélalgie, qui est une affection rare qui touche principalement les pieds et plus rarement les mains. Elle se caractérise par une douleur intense de type brûlure aux extrémités affectées, une rougeur sévère et une augmentation de la température de la peau qui peut être épisodique ou presque continue.
- La polyarthrite rhumatoïde, qui est une arthrite inflammatoire dans laquelle les articulations des mains et des pieds développent une inflammation, donnant lieu à un gonflement, une douleur et souvent la destruction des articulations.
- Le syndrome de fatigue chronique ou encéphalomyélite myalgique, qui est une maladie neurologique, caractérisée par une fatigue sévère, invalidante, de longue durée, sans cause physique ou psychologique prouvée, et sans anomalie objective détectée lors de l’examen clinique ou des analyses de laboratoire.
Pour en savoir plus sur les diagnostics différentiels de la maladie de Fabry, retrouvez les explications du Dr Noël sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Maladie de Fabry : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=324
- NORD – National Organization for Rare Disorders – Fabry Disease : https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
- GeneReviews – Fabry Disease : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
La prise en charge de la maladie de Fabry
La prise en charge adaptée des patients atteints de la maladie de Fabry est essentielle. La maladie entraîne un dysfonctionnement de plusieurs organes et les patients ont besoin d’un plan de traitement complet et pluridisciplinaire, personnalisé et comprenant des thérapies spécifiques qui ciblent l’accumulation anormale de substrat et des thérapies adjuvantes qui traitent les lésions des organes. 1-5
La prise en charge repose tout d’abord sur le traitement des manifestations de la maladie de Fabry : 1-4
- les anticonvulsivants pour réduire la fréquence et l’intensité des crises de douleur associées à l’acroparesthésie ;
- l’aspirine, les hypolipémiants (statines), les bradycardisants comme les (bêtabloquants), les anticoagulants, les appareillages cardiaques (pacemaker, défibrillateur cardiaque), voire la transplantation cardiaque pour prévenir et corriger les complications cardiaques ;
- les néphroprotecteurs (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II), la dialyse, voire la transplantation rénale pour prévenir et corriger les complications rénales ;
- le contrôle de la pression artérielle doit être optimisé et le cholestérol normalisé pour prévenir aussi bien des complications cardiaques que rénales ;
- une rééducation et des prothèses auditives pour réduire les symptômes auditifs et vestibulaires afin de limiter l’impact sur la qualité de vie, ainsi que des vasodilatateurs et des corticoïdes en cas de surdité brusque ;
- un régime pauvre en graisses et en fibres pour réduire les symptômes gastro-intestinaux ;
- un apport de calcium et/ou de vitamine D pour traiter les atteintes osseuses.
Des thérapies enzymatiques substitutives peuvent être proposées pour prévenir et/ou retarder la progression des manifestations de la maladie. Ces enzymothérapies substitutives ont pour but de remplacer l’enzyme manquante et de réduire les glycolipides accumulés dans les cellules de l’organisme. Des bénéfices cliniques ont été démontrés pour ces thérapies, mais l’efficacité reste incomplète et le coût des traitements élevés. L’utilisation de chaperons pharmacologiques peut également être proposée. Il s’agit de molécules chaperons étant des inhibiteurs enzymatiques, qui aident à stabiliser la conformation de la protéine naissante mutée, favorisant ainsi son activité. 1-5
Une consultation multidisciplinaire en centre de référence une fois par an pour les hommes et tous les deux ans pour les femmes est recommandée pour tous les patients, afin d’assurer un suivi de la progression de la maladie. 4
Pour en savoir plus sur la prise en charge de la maladie de Fabry, retrouvez les explications du Dr Mauhin sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Maladie de Fabry : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=324
- NORD – National Organization for Rare Disorders – Fabry Disease : https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
- GeneReviews – Fabry Disease : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
- PNDS, HAS – Maladie de Fabry : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_de_la_maladie_de_fabry_-_version_finale_-_20211115.pdf
- Olivier Lidove, Bernard Iung, Eric Brochet, Dominique Himbert, Floriana Deliu, Jean-Pierre Laissy, Emmanuel Andrès, Thomas Papo. Maladie de Fabry : maladie systémique. MT Cardio. 2006;2(3):355-365.
La parole aux patients atteints de la maladie de Fabry
La maladie de Fabry impacte sur le quotidien des patients atteints et de leur famille. La maladie étant progressive, les patients nécessitent un suivi médical régulier tout au long de leur vie pour assurer la prévention des complications. 1,2
Par ailleurs, la fatigabilité et l’atteinte sévère de certains organes étant très invalidantes pour les patients au quotidien, une prise en charge médico-sociale est également essentielle. Des aides sociales peuvent être mise en place, notamment pour le recours à un prestataire de santé pour l’acheminement du traitement par enzymothérapie à domicile après avis favorable du médecin référent, pour aider au transport dans le centre de référence ou de compétence pour le suivi médical. 1,2
Afin d’améliorer la prise en charge et le suivi des patients atteints de la maladie de Fabry, il est important de sensibiliser le grand public à cette maladie rare et les professionnels de santé au diagnostic et à la prise en charge précoce. 1-4
Améliorer l’information des patients et des professionnels de santé pour faciliter le diagnostic et optimiser la prise en charge des patients, sont les objectifs des Filières de Santé Maladies Rares, des Centres de Référence Maladies Rares, et des réseaux européens qui apportent leur savoir-faire et leur expertise. Pour la maladie de Fabry, les filières G2M – Filière de santé maladies rares : maladies héréditaires du métabolisme, et Cardiogen – Filière de santé maladies rares : maladies cardiaques héréditaires, sont en 1ère ligne. 3,4
Vous pouvez retrouver tous les épisodes de la saison en intégralité sur le site de la filière de santé, en cliquant ici.
Au-delà de l’accompagnement des malades dans le parcours de soins, les associations de patients comme l’APMF – Association de Patient de la Maladie de Fabry, ainsi que VML – Vaincre les Maladies Lysosomales ont pour objectifs de : 5,6
- apporter une écoute et un soutien moral aux malades et à leurs proches,
- accompagner les malades et leurs proches dans le parcours de soins,
- informer et communiquer auprès des professionnels de santé, du grand public, des patients et de leurs proches sur la maladie,
- soutenir et promouvoir la recherche.
Pour en savoir plus sur les symptômes de la maladie de Fabry, retrouvez le témoignage de Mme Dri sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références
- PNDS, HAS – Maladie de Fabry : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_de_la_maladie_de_fabry_-_version_finale_-_20211115.pdf
- Fabry Suisse – Brochure patient : https://www.fabrysuisse.ch/assets/files/broschueren/Fabry_Patientenbrosch%C3%BCre_2018_FR_FINAL.PDF
- Filière G2M – Filière de santé maladies rares : maladies héréditaires du métabolisme : https://www.filiere-g2m.fr/
- Filière Cardiogen – Filière de santé maladies rares : maladies cardiaques héréditaires : https://www.filiere-cardiogen.fr
- APMF – Association des Patients de la Maladie de Fabry : https://apmf-fabry.org/home
- VML – Vaincre les Maladies Lysosomales : https://www.vml-asso.org/
Les spécialistes de la maladie de Fabry
Pour plus d’informations sur la maladie de Fabry, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web ci-dessous :
- Filière G2M – Filière de santé maladies rares : maladies héréditaires du métabolisme : https://www.filiere-g2m.fr/
- Filière Cardiogen – Filière de santé maladies rares : maladies cardiaques héréditaires : https://www.filiere-cardiogen.fr
- Encyclopédie Orphanet Grand Public – Maladie de Fabry : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=324
- Orphanet – Maladie de Fabry – Signes cliniques et symptômes : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_HPOTerms.php?lng=FR&data_id=94&Typ=Pat&diseaseType=Pat&from=rightMenu
- SFG – Société Française de Génétique : https://sfgenetique.org/
- SFC – Société Française de Cardiologie : https://www.sfcardio.fr/
- SFNDT – Société Francophone de Néphrologie Dialyse et Transplantation : https://www.sfndt.org/
- SFD – Société Française de Dermatologie : https://www.sfdermato.org/
- SFO – Société Française d’Ophtalmologie : https://www.sfo-online.fr/
- APMF – Association des Patients de la Maladie de Fabry : https://apmf-fabry.org/home
- VML – Vaincre les Maladies Lysosomales : https://www.vml-asso.org/
- PNDS, HAS – Maladie de Fabry : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_de_la_maladie_de_fabry_-_version_finale_-_20211115.pdf
- NORD – National Organization for Rare Disorders – Fabry Disease : https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
- GeneReviews – Fabry Disease : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
- GeneCards – GLA Gene : https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GLA
- Fabry Suisse – Brochure patient : https://www.fabrysuisse.ch/assets/files/broschueren/Fabry_Patientenbrosch%C3%BCre_2018_FR_FINAL.PDF
- Olivier Lidove, Bernard Iung, Eric Brochet, Dominique Himbert, Floriana Deliu, Jean-Pierre Laissy, Emmanuel Andrès, Thomas Papo. Maladie de Fabry : maladie systémique. MT Cardio. 2006;2(3):355-365.
