Diagnostiquer un déficit en MCT8

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous continuons d’explorer le déficit en MCT8 Et pour parler du diagnostic de cette maladie rare, nous avons le plaisir d’accueillir le professeur Frederique Savagner. Professeur Savagner Bonjour.

Pr Savagner : Bonjour à tous.

Professeur Savagner, vous êtes biologiste, praticien hospitalier au sein du service de biochimie et biologie moléculaire du CHU de Toulouse et vous êtes responsable de deux laboratoires de référence sur les anomalies du développement de la fonction thyroïdienne et sur les cancers thyroïdiens familiaux. Alors pour débuter notre entretien, Professeur Savagner, est ce que vous pouvez nous préciser quelles sont les circonstances de demande de diagnostic de déficit en MCT8 ?

Pr Savagner : Oui. Alors la demande de diagnostic de déficit en MCT8 peut se faire dès la naissance ou dans l’enfance et donc va émaner le plus souvent des pédiatres. On va parler d’un syndrome, donc de plusieurs éléments cliniques qui vont faire suspecter ce diagnostic de déficit en MCT8. Et de façon constante, on a une hypotonie dans les premiers mois avec absence de tenue de tête et puis un retard psychomoteur sévère. Avec l’âge vont survenir des troubles spastiques, des troubles du langage, des dystonies, des mouvements anormaux qui pourront faire l’objet d’une exploration diagnostique toujours par les pédiatres, mais aussi par les généticiens qui peuvent être consultés. S’il y a une notion de signe clinique similaire dans la famille et qui vont toucher exclusivement les garçons de la famille. Alors plus particulièrement, on trouve des signes aussi périphériques de ce qu’on appelle la thyrotoxicose, donc des dysthyroïdies qui vont être constatées avec de la tachycardie, de l’hypertension, des troubles du transit, du sommeil et qui vont être en lien avec un bilan sanguin d’exploration de la fonction thyroïdienne qui sera anormal. Ce bilan explore d’une part la fonction thyroïdienne par les hormones thyroïdiennes, le dosage des T3 et T4. Et puis aussi par le dosage d’une hormone hypophysaire qu’est la TSH. Et normalement ces hormones T3 et T4 varient dans le même sens. Et la TSH varie en sens inverse de la T3 et T4. Dans le cadre d’un déficit en MCT8, on a un bilan thyroïdien qui est très évocateur de ce déficit avec une TSH qui est généralement normale, mais une T4 qui va être basse et une T3 qui va être haute ou limite haute. Et c’est cette dissociation entre la T4 basse et la T3 haute qui va être pathognomonique de ce déficit en MCT8 et qui va permettre d’avancer sur le diagnostic.

Et quels sont les examens qui permettent d’orienter le diagnostic ?

Pr Savagner : Clairement, c’est le bilan thyroïdien qui est réalisé sur un prélèvement de sang périphérique qui va être l’examen d’orientation diagnostique. Il faut donc sensibiliser en particulier les pédiatres, à demander systématiquement un bilan thyroïdien devant un tableau d’hypotonie avec déficit intellectuel qui inclut la TSH, la T3 et T4. Pour vraiment mettre en évidence cette dissociation T4 et T3 haute. Alors pourquoi on a cette dissociation ? Et bien parce que les troubles neurologiques de ce déficit en MCT8 sont dus à une incapacité à transporter les hormones thyroïdiennes dans les cellules. Les hormones thyroïdiennes sont synthétisées au niveau de la thyroïde et vont entrer dans les tissus périphériques via des transporteurs de la famille des monocarboxylate MCT dont font partie les MCT8. Selon les tissus, des alternatives aux transporteurs MCT8 existent, mais d’autres tissus ne possèdent que MCT8. Le déficit de la fonction de MCT8 va conduire à l’absence d’entrée des hormones thyroïdiennes dans les tissus exclusivement dépendants de MCT8 comme le système nerveux central, ce qui va conduire à une hypothyroïdie cérébrale. Alors que d’autres tissus qui présentent des transporteurs alternatifs pourront présenter des signes de thyrotoxicose. Dans le cas du tissu thyroïdien, on va avoir un transporteur alternatif qui est sélectif pour le passage de la T3 mais ne permet pas la sortie de la T4, ce qui explique le tableau biologique de dissociation T3 et T4 qui est observé pour ces patients avec déficit en MCT8. Donc devant un bilan clinique que l’on peut associer à d’autres pathologies neurologiques de l’enfance, on va en reparler. Le bilan biologique thyroïdien, qui est un examen biologique fort d’orientation diagnostique vers un déficit de MCT8 due à cette dissociation T4 basse et T3 haute.

Et ensuite professeur Savagner. Comment s’opère la confirmation du diagnostic cette fois ?

Pr Savagner : Alors c’est l’examen génétique qui va permettre de confirmer ou non la cette pathologie et surtout d’en préciser son mode de transmission. Le gène codant pour MCT8 est un gène qu’on appelle le SLC16A2 et qui est situé sur le chromosome X. Les anomalies de ce gène SLC16A2 vont comprendre des délétions, c’est à dire la perte d’une partie du gène ou des anomalies ponctuelles qu’on appelle des mutations. Toutes vont entraîner une perte de fonction du transporteur. Ce gène est emporté par le chromosome X. Seuls les garçons sont atteints alors que les femmes sont conductrices de la mutation mais sont asymptomatiques, donc n’ont aucun signe clinique. On va donc parler d’un mode de transmission récessif lié à l’X et le conseil génétique qui va être fait par un généticien permettra d’informer la famille que si la mère est porteuse d’une mutation dans le gène SLC16A2, les filles sont un risque de 50 % d’être atteints, tandis que les filles ont un risque de 50 % d’être porteuses de la mutation ou de l’anomalie, mais seront toujours asymptomatiques. Donc les stratégies diagnostiques vont utiliser des méthodes de sensibilité, de détection qui vont être différentes. On va parler de séquençage ciblé, de séquençage haut débit d’un panel de gènes exploré dans le cadre de de déficit intellectuel de l’enfance, de séquençage d’exons ou de génome dans 15 à 20 % des cas, l’anomalie dans le gène SLC16A2 peut apparaître de novo, c’est à dire que l’anomalie existe chez le garçon atteint uniquement, mais la mère n’est pas porteuse de l’anomalie. Cependant, il peut exister un risque très faible de ce qu’on appelle une mosaïque germinale, c’est à dire qu’une petite population de cellules présente l’anomalie moléculaire et dans ce cas, pour l’exploration des apparentés et de la mère. Le laboratoire d’analyses spécialisées devra être très vigilant à la technique employée pour rechercher avec une très bonne sensibilité la mutation qui pourra être sous forme de mosaïque germinale.

Alors, vous l’avez évoqué rapidement, professeur Savagner, quels sont les diagnostics différentiels à écarter ? D’un point de vue biologique.

Pr Savagner : Le diagnostic différentiel vise à écarter trois diagnostics le diagnostic de déficience intellectuelle liée à l’X. La leucodystrophie hypo myélinisante et le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes. D’un point de vue biologique, dans les deux premiers cas, déficience intellectuelle liée à l’X et leucodystrophie, et bien on aura un bilan thyroïdien qui sera normal tant aussi bien TSH, T3 ou T4. Dans le cadre du syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes, le bilan thyroïdien est anormal, tout comme lors du déficit en MCT8. Donc le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes est une maladie génétique autosomique dominante, c’est à dire que le gène n’est pas porté par le chromosome X. Donc on va avoir une atteinte des filles comme des garçons. Il est lié à un défaut de fonction des hormones thyroïdiennes dans la cellule. Un défaut d’entrée, mais un défaut de fonction au travers de récepteurs intracellulaires aux hormones thyroïdiennes. On a des récepteurs alpha ou beta. Le diagnostic différentiel le plus compliqué d’un point de vue biologique est le déficit, avec une anomalie du récepteur alpha aux hormones thyroïdiennes puisqu’on va retrouver un bilan thyroïdien semblable à une TSH normale une T4 normale ou basse et une T3 toujours élevée. Donc une dissociation là aussi devant un retard de développement neurologique. Un retard à l’âge osseux et des anomalies squelettiques comme une dysmorphie crâniofaciale. La grande différence va être le mode de transmission de cette pathologie parce que devant une présentation clinique qui sera semblable et un bilan biologique qui peut être proche, et bien on aura une transmission autosomique dominante pour la résistance aux hormones thyroïdiennes, donc des filles et des garçons atteints et récessifs liés à X. Donc seuls les garçons seront atteints pour le déficit en MCT8.

Et pour conclure, Professeur Savagner, comment s’opère la coordination entre les équipes de biologie et les équipes de soin dans cette maladie rare ?

Pr Savagner : Alors cette maladie rare nécessite une prise en charge réellement multidisciplinaire et une relation très étroite avec les biologistes, les neuropédiatres et les endocrino-pédiatres et il va être aux deux niveaux pour lequel le laboratoire exerce des activités à la fois en hormonologie pour le suivi du bilan thyroïdien et puis pour l’aspect génétique. Il est important pour les biologistes de bien faire comprendre aux endocrino et aux neuropédiatres l’intérêt de faire le dosage de la T3 avec le dosage de la TSH et de la T4 dans l’aspect diagnostic, pour bien mettre en évidence cette dissociation entre T3 et T4. Si le bilan thyroïdien est évident et que le résultat génétique n’est pas cohérent, c’est à dire qu’on n’identifie pas d’anomalie, il faut penser à ces notions de mosaïque et ne pas hésiter à se tourner vers un laboratoire spécialisé car la méthode à choisir va vraiment dépendre de la profondeur de lecture et donc de l’anomalie à rechercher le type délétion ou mutation ponctuelle. La coordination entre les biologistes et les cliniciens est aussi très importante dans le suivi thérapeutique. Actuellement, il y a des thérapies, notamment par des analogues de la T3 qui vont principalement conduire à diminuer les signes de thyrotoxicose, comme les troubles de rythme cardiaque, les troubles digestifs, les convulsions. Et ces analogues de la T3 ne passent pas par le transporteur MCT8. Le problème, c’est un problème de dosage parce que cet analogue va croiser avec le dosage de la T3 la T4 endogène. Donc il y aura un besoin d’accès à des techniques spécialisées de dosage, de façon à différencier la T3 et l’analogue et éventuellement voir tous les métabolites des hormones thyroïdiennes qui vont avoir des actions spécifiques sur les cellules. Ces approches se font par spectrométrie de masse et permettront d’adapter de façon optimale la thérapie pour les enfants très jeunes et en fonction de l’évolution de leur poids. Donc cet échange étroit entre les biologistes et les cliniciens et sur deux points sur le diagnostic précoce, à la fois sur le bilan thyroïdien et l’analyse génétique performante et sur le suivi thérapeutique renforcé.

Eh bien, merci infiniment, professeur Savagner, de nous avoir fait mieux comprendre le diagnostic de cette maladie rare qu’est le déficit en MCT8. Quant à nous, chers auditeurs, si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet www.rarealecoute.com où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro sur cette maladie rare. A très vite