Diagnostiquer un mycosis fongoïde

Bonjour à tous et bienvenue sur Rare à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, dans le cadre de notre série dédiée aux lymphomes T cutanés, nous évoquons le mycosis fongoïde. Et pour parler de son diagnostic, nous avons le plaisir d’accueillir le professeur Nicolas Ortonne. Bonjour professeur Ortonne.

Pr Ortonne : Bonjour.

Professeur Ortonne, vous êtes pathologiste au sein du département de pathologies de l’hôpital Henri-Mondor, à Créteil, l’un des sites de l’APHP. Vous êtes chef d’une équipe de l’Institut Mondor de recherche médicale rattaché à l’Inserm et vous êtes également membre du conseil scientifique du GFELC, le Groupe Français d’Etudes des Lymphomes Cutanés et coordonnateur pathologiste pour le réseau français des lymphomes cutanés. Professeur Ortonne, pour débuter notre entretien, une question directe : comment réalise-t-on le diagnostic de mycosis fongoïde ?

Pr Ortonne : C’est une question difficile, car le diagnostic de MF peut être extrêmement difficile. Alors, ce qu’il faut comprendre, c’est que le MF, mycosis fongoïde, est un cancer dérivé de lymphocyte T qui vont se localiser dans la peau, qui est d’évolution chronique. Et le diagnostic va reposer sur plusieurs critères, plusieurs étapes. L’étape clinique est importante, l’aspect des lésions telles que le dermatologue les voit, puisque ce sont généralement des plaques en zones non-photo-exposées. Mais ce qui va être important, c’est de réaliser une biopsie pour regarder les cellules dans la peau au microscope. Et ça, c’est mon métier, c’est le métier des pathologistes. Les arguments en faveur du MF seront la présence de lymphocytes anormaux, morphologiquement, ou qui ont, sur des marqueurs réalisés, une expression anormale de certains marqueurs normalement exprimés par des lymphocytes T qui vont être, par exemple, perdus ou exprimés de façon anormale. La troisième étape, c’est l’étude de clonalité. Un MF, c’est un cancer, donc c’est une prolifération clonale de lymphocytes transformés. On peut, après extraction d’ADN de la biopsie ou idéalement sur une autre biopsie dédiée, rechercher le caractère clonal des lymphocytes. Alors, ce qu’il faut comprendre, c’est que toutes les combinaisons sont possibles. On peut avoir un aspect clinique typique, mais un aspect histologique sur biopsie qui n’est pas spécifique ou pas représentatif, l’absence de clone, un clone, mais un aspect clinique inhabituel, etc. Toutes les combinaisons de critères positifs vont être possibles. Et un MF, généralement, ne ressemble pas à un autre MF. Et de fait, ce qui est difficile dans ce cancer, c’est que les cellules tumorales sont elles-mêmes des lymphocytes et qu’elles sont mêlées, comme tout cancer, à d’autres lymphocytes de la réaction immunitaire antitumorale. Et parfois, ces lymphocytes réactionnels qui, eux, sont normaux, sont plus nombreux que les lymphocytes cancéreux. De fait, parfois, la clonalité va donc revenir négative parce qu’il y a plus de lymphocytes normaux que de lymphocytes du cancer clonaux. Alors, ce qui peut aider, et c’est souvent nécessaire, c’est de multiplier les biopsies dans le temps et l’espace, c’est-à-dire sur plusieurs territoires cutanés, pour se donner la chance d’avoir localement, au moins sur une des biopsies, un aspect typique. Il n’est pas rare de mettre plusieurs mois, voire plusieurs années, et plusieurs une série de biopsies avant d’arriver à avoir un diagnostic définitif. Et parfois même, on est amené à traiter les malades avant d’avoir une certitude diagnostique.

Alors, justement, vous l’avez rapidement évoqué, en cas de persistance du doute, à quelle distance refaire une biopsie ?

Pr Ortonne : Il n’y a pas de recommandation consensuelle pour cela. Ce qui est certain, c’est que la plupart des malades vont avoir besoin de plusieurs séries de biopsies pour avoir un diagnostic positif. Ce n’est pas toujours le cas, mais c’est fréquent. En général, on va évidemment reprélever les malades si les lésions cutanées évoluent sur le plan clinique ou qu’elles répondent mal aux traitements qui vont être administrés de façon empirique, quand on a une inflammation de la peau, qu’on pense ou pas qu’il s’agisse d’un MF. Alors, lorsqu’on va refaire une évaluation diagnostique avec de nouvelles biopsies, l’idéal, et c’est ce qu’on fait à l’hôpital Henri-Mondor, c’est de pratiquer une fenêtre thérapeutique, c’est-à-dire qu’on va arrêter les traitements avant de refaire une biopsie pour se donner la chance d’avoir des lésions plus typiques et d’éviter que ces traitements n’aient rendu le diagnostic encore plus difficile en détruisant une partie des cellules tumorales. Mais il n’y a pas de consensus, cette réévaluation va se faire lors de la consultation de suivi à trois ou six mois, si le diagnostic n’a pas été établi et éventuellement plus rapidement, encore une fois, si la maladie a évolué et selon la demande du patient, bien entendu.

Et à ce stade, quels sont les principaux diagnostics différentiels à écarter ?

Pr Ortonne : C’est une vaste question. Mes collègues dermatologues cliniciens disent souvent la syphilis est la grande simulatrice, c’est-à-dire qu’elle peut ressembler à beaucoup d’autres maladies de la peau. Moi, j’ai tendance à dire à mes élèves, mes étudiants, qu’au microscope, le grand simulateur, c’est en dermatologie le MF, parce que le MF peut ressembler à quasiment tout ce qu’on connaît en termes de pathologies inflammatoires. Alors, évidemment, les diagnostics différentiels les plus fréquents sont les maladies inflammatoires de la peau les plus fréquentes, donc l’eczéma, que ce soit l’eczéma de contact ou l’eczéma généralisé atopique, le psoriasis, le lichen, mais le MF peut ressembler à peu près tout ce qu’on connaît. Alors, c’est intéressant parce que ça pose une question d’ordre, on va dire, physiopathologique, mécanistique. Est-ce que finalement, le MF est un cancer qui se développe à partir d’une cellule inflammatoire dans le cadre d’une inflammation cutanée, puisqu’il a une présentation qui est souvent celle d’une maladie inflammatoire, ou est-ce que ces patients ont réellement une maladie inflammatoire et des cellules tumorales qui circulent et qui vont, dans cette maladie inflammatoire, trouver un incubateur pour se développer ? Personne n’a encore pu répondre à cette question extrêmement intéressante, je pense.

Professeur Ortonne, est-ce qu’on peut identifier des paramètres pronostiques dès le stade du diagnostic anatomopathologique ?

Pr Ortonne : Alors, là aussi, c’est une question absolument fondamentale, vous le savez, ou peut-être pas. 90% des malades qui ont un MF vont en fait, certes avoir une maladie qui une évolution très chronique, mais qui reste bénigne, finalement pas tellement plus grave qu’un eczéma chronique ou un psoriasis qui lui-même va parfois gêner les malades pendant plusieurs années, voire dizaines d’années. Néanmoins, 10% à peu près des malades vont, quant à eux, évoluer de façon péjorative avec une maladie qui va se comporter comme un véritable cancer. Ça se traduit par une extension des lésions cutanées en surface de la peau et éventuellement une invasion d’autres organes incluant le sang. Et souvent, cette évolution est associée à une transformation qu’on voit au microscope, des lymphocytes cancéreux en cellules plus agressives, de plus grande taille. Ce qu’il faut savoir, c’est qu’au départ, les MF se ressemblent un peu tous et qu’il y a aujourd’hui très peu de critères pronostiques. Il y en a quelques-uns sur le plan clinique et on sait, comme dans la plupart des cancers, que le sexe, l’âge ont un rôle. C’est mieux d’être une femme et d’être jeune. Le stade de la maladie au diagnostic, plus on a de lésions et évidemment une atteinte extra-cutanée, ganglionnaire du sang ou autre, et moins c’est bon. Le taux de LDH, certains paramètres biologiques vont jouer un rôle, mais il y a assez peu de marqueurs qui nous permettent d’identifier les malades qui vont mal évoluer et très peu d’ailleurs au microscope. On sait quand même que certains sous types de MF, qu’on sait reconnaître au microscope, ont une évolution plus indolente ou plus agressive notamment les MF qui envahissent les poils. Les MF pilotropes, on le sait, sont plus agressifs, ils répondent moins aux traitements, notamment aux traitements appliqués à la surface de la peau, les traitements topiques, ce qui se comprend bien, puisque les cellules tumorales qui sont ces folliculotropes qui envahissent le poil vont s’étendre profondément dans la peau, puisque le poil est une structure qui s’enfonce profondément dans la peau. Ces cellules vont être moins accessibles aux traitements administrés par voie extergue. Alors, peu de paramètres histologiques. C’est vrai qu’à l’hôpital Henri-Mondor, il y a quelques années, nous avons mené une étude sur des cas recrutés à l’échelle nationale où nous avons montré que l’existence de pustules, même parfois identifiées seulement au microscope, avait une valeur péjorative à identifier des malades qui évoluent mal. Mais ces MF pustuleux sont très rares et présentent moins de 3% des cas. Donc, il y a un véritable enjeu à identifier de nouveaux marqueurs pronostiques pour identifier les patients qui évoluent mal et se concentrer, concentrer le suivi sur cela.

Et en cas de reprise évolutive, comment faire le diagnostic de récidive ?

Pr Ortonne : Là, j’ai envie de dire, on revient à la première question. On va utiliser les mêmes critères que ceux qui sont utilisés au moment du diagnostic. Donc, je vous rappelle la triade, aspect clinique des lésions, donc des plaques chroniques sur les zones non-photo-exposées, l’aspect morphologique des cellules dans la biopsie cutanée, leur répartition dans la peau, l’expression anormale de certains marqueurs qui sont normalement exprimés par des lymphocytes normaux et puis la clonalité. Sachant que là, la clonalité prend toute sa valeur, parce que si on a eu la chance d’identifier un clone T au diagnostic, l’identification d’un clone T qui va être identique à celui du départ va être évidemment un argument très fort en faveur d’une reprise évolutif, puisque ces outils moléculaires, les outils moléculaires actuels nous permettent de caractériser les clones T et de distinguer un clone T d’un autre clone T.

Merci professeur Ortonne. Alors, on arrive à la fin de notre entretien. Si on se projette dans un avenir proche, quelle sera demain la place de l’IA dans le diagnostic ? Et est-ce qu’on pourra identifier des cibles thérapeutiques dès ce diagnostic ?

Pr Ortonne : Voilà une question très importante et d’actualité. On est tous convaincus que l’intelligence artificielle va révolutionner les pratiques médicales dans les années à venir, comme elle va révolutionner un bon nombre de pratiques professionnelles. Alors, aujourd’hui, il n’y a aucun algorithme d’intelligence artificielle validé, que ce soit pour le diagnostic, la stratification pronostique ou d’aide à la stratégie thérapeutique pour le MF. Néanmoins, il y a des études qui ont montré que l’IA est capable de faire le diagnostic différentiel à partir d’une lame colorée, issue d’une biopsie cutanée entre un MF et une maladie inflammatoire. Elle semble également, d’après des résultats récents, capable d’identifier les patients à partir de à risque évolutif. On a dit tout à l’heure à quel point c’était important d’identifier ces 10% de patients à risque évolutif, parce que bien sûr, suivre tous les malades a un coût en termes de santé publique et de temps médical. Concernant la stratégie thérapeutique, l’identification de nouvelles cibles, à ma connaissance, il n’y a rien pour le MF, mais également pour les autres cancers. Mais on peut rêver que ce soit le cas un jour. Et quand on voit les miracles que fait l’IA pour ce qui est du diagnostic et de la stratification pronostique dans d’autres modèles de cancer et pour le MF, on peut imaginer que ce sera le cas un jour.

Un grand merci, professeur Ortonne, de nous avoir fait mieux connaître le diagnostic de cette maladie rare qu’est le mycosis fongoïde. Si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet, www.rarealecoute.com, où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne Rare à l’écoute pour un prochain numéro sur cette maladie rare. À très vite.