Qu’appelle-t-on acidose tubulaire rénale distale ?

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous découvrons une nouvelle maladie rare, l’acidose tubulaire rénale distale. Et pour en parler, nous avons le plaisir d’accueillir le docteur Aurélia Bertholet-Thomas. Docteur Bertholet-Thomas, bonjour.

Dr Bertholet-Thomas : Bonjour.

Docteur Bertholet-Thomas, vous êtes pédiatre, praticien hospitalier au sein du service de néphrologie, rhumatologie-dermatologie de l’hôpital Femme-Mère-Enfant des Hospices Civil de Lyon. Et vous dirigez le Centre de référence coordonnateur des maladies rares rénales MaReGe, membre de la filière ORKID. Vous coordonnez également la rédaction du PNDS, le Protocole National de Diagnostique et de Soins, sur l’acidose tubulaire distale, réalisé sous l’égide de la filière ORKID. Alors, docteur Bertholet-Thomas, avant de parler d’acidose tubulaire rénale distale, est-ce que vous pouvez nous préciser ce qu’est l’acidose métabolique ?

Dr Bertholet-Thomas : Une acidose métabolique se définit par une élévation de l’acidité du sang avec un pH inférieur à 7,35 ou une réserve alcaline ou une bicarbonatémie plasmatique inférieur à 20 millimoles par litre. On peut encore la définir par une pression partielle de gaz carbonique sanguin inférieur à 35 millimètres de mercure. Les poumons et les reins ont un rôle très important dans la régulation et l’élimination de la charge acide que notre corps produit chaque jour, suite à la dégradation des cellules ou autres protéines, ou encore suite à notre activité physique en particulier. Les poumons vont réguler cette acidité de façon rapide par l’accélération de la ventilation sous forme de CO₂+H₂O. Les reins, eux, vont intervenir de deux manières et de façons plus lentes. Tout d’abord, ils peuvent contrôler le stock plasmatique de bicarbonate en réabsorbant, c’est-à-dire en récupérant le bicarbonate filtré au niveau de la partie proximale du tubule rénal. Dans un deuxième temps, ils peuvent être responsables de l’élimination directe de l’acidité sous forme de protons, d’ion H+, au niveau de la partie distale du tubule rénal. Ainsi, on peut s’aider de la valeur du trou anionique plasmatique pour s’orienter sur le plan diagnostic.

Il se calcule simplement avec le sodium et potassium moins le chlore et bicarbonate plasmatique. Certaines pathologies métaboliques vont conduire à une augmentation de la production de molécules porteuses de charges négatives. Leur accumulation dans l’organisme va conduire à une acidose métabolique à trou anionique plasmatique augmentée, liée à la présence de ces molécules chargées négativement. C’est le cas, par exemple, de l’acide cétose diabétique avec la synthèse de corps cétonique qui vont augmenter l’acidité sanguine. Lorsque le trou anionique plasmatique est normal, c’est-à-dire inférieur à 20 millimoles par litre, on se trouve dans le cas d’une acidose métabolique hyperchlorémique. Il est alors important de regarder ce qui se passe dans les urines en calculant le trou anionique urinaire qui se calcule simplement en faisant la natriurèse plus kaliurèse moins le chlore urinaire. Lorsque le rein parvient à augmenter la quantité d’acide dans les urines sous forme d’ion ammonium, le trou anionique urinaire est négatif et la réponse rénale est adaptée à l’acidose métabolique. C’est le cas des pertes digestives de bicarbonate, comme dans une gastro entérite, par exemple. Si le rein, en revanche, n’arrive pas à augmenter la quantité d’acidité dans les urines, le trou anionique urinaire est alors positif.

La réponse rénale n’est pas adaptée et l’acidose métabolique est d’origine rénale. On a alors plusieurs cas de figure. Le rein n’arrive pas à réabsorber correctement les bicarbonates au niveau de la partie proximale du tubule et on parle alors d’acidose tubulaire proximale ou acidose tubulaire de type 2. Le pH urinaire est bas, la kaliémie est normale ou abaissée, le citrate et l’ammonium sont, eux, normaux. Le rein, maintenant, n’arrive pas à éliminer correctement la charge acide. C’est un défaut d’acidification des urines. Le dosage de l’acidité titrable sous forme d’ion ammonium dans les urines est bas. C’est une acidose tubulaire distale ou acidose tubulaire de type I. Le pH urinaire est augmenté de façon inadaptée à l’acidose métabolique. La kaliémie est basse ou normale. La calciurie va être augmentée alors que la citraturie et l’ammoniurie sont abaissées. Ainsi, il existe deux autres formes d’acidose tubulaires. Le type III, qui est lié à des mutations de l’anhydrase qui va associer les signes des acidoses tubulaires proximales et distales, et les types IV, une acidose tubulaire qui, elle, est hyperkaliémique, associé à un tableau d’hypoaldostéronisme ou de pseudohypoaldostéronisme. La kaliémie est augmentée, le pH urinaire abaissé, la calciurie est normale ou basse.

Si on s’intéresse à l’acidose tubulaire rénale distale, maintenant, quelle est la physiopathologie de cette maladie rare ?

Dr Bertholet-Thomas : L’acidose tubulaire distale, on a dit que c’était une acidose tubulaire de type 1, est une acidose métabolique à trou anionique plasmatique normale et trou anionique urinaire positif. Elle correspond donc à l’incapacité des reins à éliminer la charge acide au niveau du tube distal. Elle s’accompagne d’une hypokaliémie qui va être directement liée à l’altération de l’excrétion des protons et aussi associée à un hyperaldostéronisme. Et elle peut être aussi associée, accompagnée d’une hypocytraturie. L’excès d’acidité plasmatique conduit à un relargage massif des tampons osseux pour tenter de compenser cette acidose et donc à une augmentation de l’ostéolyse. Et cette augmentation de l’ostéolyse a, en conséquence, un relargage massif de calcium au niveau plasmatique qui va induire une hypercalciurie avec calcémie qui va rester normale. Cette hypercalciurie entraîne des dépôts calciques au niveau du parenchyme rénal, une néphrocalcinose qui va être présente chez plus de 80% des patients et de façon très précoce dès le diagnostic. Plutôt chez l’adulte, on va avoir des calculs urinaires de carbapatite qui vont être complètement spécifiques de cette acidose tubulaire distale.

Et en pratique, est-ce qu’il existe différentes formes de cette maladie ?

Dr Bertholet-Thomas : Oui, il existe deux grands types d’acidose tubulaire distale. Il y a les formes génétiques et les formes acquises. Les formes génétiques, elles sont liées à un défaut d’acidification qui va être secondaire à des mutations de cinq principaux gènes qui vont coder pour des transporteurs cellulaires au niveau du tube distal. Ce sont des mutations bi alléliques, c’est-à-dire qui vont intéresser les deux allèles des sous-unités de la pompe à proton, H+ ATPase, qui va être localisé au niveau apical des cellules tubulaires distales, c’est-à-dire au contact de l’urine. Ce sont les formes qui sont autosomiques récessives, les plus fréquentes et les plus sévères. Il peut également y avoir des mutations des transporteurs des anions, des protéines des anions à exchanger de type I, qui vont être localisées, elles, au niveau basolatéral des cellules tubulaires distales, c’est-à-dire en contact avec le tissu rénal. Ce sont les formes autosomiques dominantes, à révélation plus tardive et classiquement moins sévères. L’incidence de ces formes génétiques est très rare, 1% 1000. La cohorte européenne de notre Réseau européen de maladies rares, ERKNet, recense actuellement autour de 200 patients. Et je vous invite à vous rapprocher d’un centre de référence si vous avez un patient afin qu’il puisse être inclus dans cette base de données.

Il existe une surdité d’origine cochléaires qui va être associée chez à peu près 60% des patients, avec nécessité d’un appareillage auditif pour à peu près 30% d’entre eux. Et la fréquence de cette surdité varie suivant l’anomalie génétique retrouvée. En pratique, elle est beaucoup plus fréquente et précoce dans les mutations de H+ ATPase, avec un besoin en appareillage auditif chez à peu près 70% des patients vers l’âge de 2-3 ans, alors qu’elle va concerner environ 10% des patients ayant une forme autosomique dominante avec un appareillage beaucoup plus tardif. À côté de ces formes génétiques, il existe des formes acquises où là, le défaut d’acidification est le même, mais le défaut de fonction des transporteurs est secondaire, soit la présence d’auto-anticorps qui vont bloquer l’action de H+ ATPase, comme dans le syndrome de Gougerot ou le lupus érythémateux disséminé, soit une action toxique de certains antibiotiques anti-inflammatoires, anti-calcineurine et certains IEC. Ces formes se voient essentiellement chez l’adulte. Elles sont très souvent sous-diagnostiquées avec une errance diagnostique importante et on ne dispose pas de chiffre d’incidence pour ces formes acquises.

Quelles sont les manifestations cliniques, cette fois, qui doivent faire évoquer une acidose tubulaire rénale distale ?

Dr Bertholet-Thomas : Les manifestations cliniques sont un peu différentes en fonction des formes génétiques et des formes acquises. Pour les formes génétiques, le diagnostic est classiquement précoce au cours des six premiers mois de vie, première année de vie. Il peut être parfois plus tardif, entre 5 et 10 ans, pour les formes autosomiques avec une erreur de diagnostic plus longue. Les signes qui doivent faire évoquer la maladie sont en fait non spécifiques. Il s’agit d’une cassure staturo-pondérale chez l’enfant, qui va être sévère et précoce. Des signes digestifs, en particulier des vomissements chroniques. Ils peuvent être également évoqués sur des complications plus tardives, avec des complications osseuses à type de rachitisme, déformations osseuses, des douleurs ou des manifestations rénales avec des épisodes de colique néphrétique. Une surdité endo-cochléaire va être associée à un trouble de la croissance staturopondérale, doivent faire évoquer le diagnostic. Pour les formes acquises, les signes cliniques devront orienter le diagnostic, en particulier chez un adulte présentant une pathologie auto-immune, sont liés aux complications osseuses avec une ostéomalacie associant des douleurs osseuses, des fractures. Les patients sont plus souvent adressés à un rhumatologue et à ce moment-là, il est important qu’ils puissent bénéficier d’un dosage de la bicarbonatémie pour évoquer le diagnostic et les orienter vers un néphrologue.

Il peut y avoir aussi les complications rénales qui vont orienter vers le diagnostic avec déjà un stade d’insuffisance rénale chronique, des épisodes de colique néphrétique, une néphrocalcinose qui peut être découverte complètement de façon fortuite ou lors d’un bilan d’insuffisance rénale chronique. Les patients sont alors à adresser à un néphrologue. La découverte d’une acidose métabolique chez un patient recevant certains traitements comme des anticalcineurines ne doit pas non plus être négligée et doit conduire le médecin à être capable d’adapter la prise en charge thérapeutique en modifiant le traitement ou en supplémentant l’acidose métabolique.

Et pour les patients touchés, quel est le pronostic de cette maladie rare ?

Dr Bertholet-Thomas : Le pronostic de la maladie est plus connu dans les formes génétiques. Grâce à quelques publications qu’on a au niveau de cohortes européennes, en particulier celles publiées par Lopes Garcia en 2019 avec à peu près 340 patients et également une cohorte européenne d’ERKNet, notre réseau de référence publié par l’équipe italienne de Francesco Emma, avec à peu près 200 patients. Donc l’évolution de la maladie est conditionnée clairement à l’équilibre de l’acidose métabolique obtenue actuellement uniquement chez la moitié des patients. Le contrôle de cette acidose métabolique impacte la croissance staturopondérale. Les patients ayant un bon contrôle métabolique, ce sont ceux qui grandiront le mieux avec le moins de complications osseuses et le moins de complications rénales. Je vous ai dit que la néphrocalcinose est présente de façon très précoce chez plus de 80% des patients dans la forme génétique avec des calculs urinaires, eux, qui sont plus classiques chez l’adulte, autour de 30 à 40% des adultes. Plus de 80% des patients actuellement adultes ont une insuffisance rénale, stade 2, ce qui est vraiment important. Et leur qualité de vie est fortement impactée pour ceux qui ont une surdité.

Et pour conclure, docteur Bertholet-Thomas, en cas de suspicion de la maladie, à qui adresser les patients ?

Dr Bertholet-Thomas : Lorsque le diagnostic est évoqué sur le bilan de débrouillage et quelle que soit la forme, qu’elle soit génétique ou acquise, on propose de référer ces patients au Centre Expert de Référence ou de Compétences de la filière ORKID. Vous avez la liste de ces centres qui est disponible sur le site de la filière ORKID, c’est filiereorkid.com. Et à ce moment-là, on va proposer un suivi alterne entre le centre de référence et les médecins référents de proximité du patient.

Merci mille fois, docteur Bertholet-Thomas, de nous avoir fait mieux connaître cette maladie rare qu’est l’acidose tubulaire rénale distale. Quant à nous, chers auditeurs, si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet, www.rarealecoute.com, où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur RARE à l’écoute pour un prochain numéro sur cette maladie rare. À très vite.