Les points clés - Définition de l'Amylose hATTR
La neuropathie amyloïde familiale, ou amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR), est une maladie rare, systémique, qui se transmet de façon autosomique dominante. On estime qu’elle touche environ 1 personne sur 1 million.
Néanmoins dans certains pays, la prévalence peut être plus importante : jusqu’à 1 personne sur 1000. C’est le cas dans le nord du Portugal par exemple, en Suède et dans certaines régions du Japon.
Les symptômes sont dus à des dépôts amyloïdes, principalement dans le système nerveux périphérique et végétatif, mais potentiellement dans tous les organes (cœur, yeux, reins…). Cette maladie ne touche que l’adulte.
Il s’agit dans la majorité des cas de neuropathies liées à une mutation génétique du gène de la transthyrétine (TTR), exceptionnellement de la gelsoline, de la β2 microglobuline, ou de l’APOA1. 1-3

Pour en savoir plus sur l’amylose hATTR, écoutez le témoignage du Pr Magy, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Il s’agit d’une maladie potentiellement très grave et handicapante. La maladie se caractérise par un engourdissement des pieds et des mains, des douleurs des pieds et des membres inférieurs, une perte de la sensibilité à la chaleur, ainsi que des troubles végétatifs fréquents pouvant entrainer une alternance de vomissements, diarrhée et constipation, avec des sensations de vertige et une hypotension orthostatique. 1
En évoluant, la maladie s’étend progressivement dans les membres inférieurs puis dans les mains, pouvant entrainer des difficultés pour se déplacer. 1
Enfin, il n’est pas rare de noter une perte de poids importante. 1
Le diagnostic de neuropathie amyloïde familiale repose sur un examen clinique avec interrogatoire pour identifier une origine familiale éventuelle, un test génétique pour affirmer la présence d’une mutation du gène de la transthyrétine, et un prélèvement de tissu pour démontrer la présence de dépôts amyloïdes. 1,2
Les diagnostics différentiels de neuropathie amyloïde familiale sont multiples. Parmi les principaux, on peut noter les autres formes d’amylose, la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC), une carence en vitamine B12 ou encore un canal lombaire rétréci. 1
Les traitements visent à supprimer ou réduire la formation des dépôts amyloïdes. Le foie étant la principale source de production de la protéine TTR mutée, une greffe de foie peut être proposée, surtout aux patients jeunes. Les traitements médicamenteux vont tenter de ralentir la maladie en empêchant la formation de fibres amyloïdes ou en tentant de les disloquer lorsqu’elles sont formées. 1,2
Références :
- PNDS neuropathies amyloïdes familiales : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir2/pnds_-_neuropathies_amyloides_familiales.pdf
- Association française contre l’amylose – Amylose héréditaire : https://amylose.asso.fr/amyloses/amylose-ttr/lamylose-hereditaire-a-transthyretine/
- Orphanet – Amylose ATTR familiale : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=11720
Les symptômes de l'Amylose hATTR
Il est possible de distinguer plusieurs formes à cette maladie rare. 1-3

Pour en savoir plus sur les symptômes de l’amylose hATTR, écoutez le témoignage du Pr Magy, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
La forme à début précoce touche le plus souvent des patients d’une trentaine d’années, notamment d’origine portugaise. Les symptômes peuvent être :
- Sensitifs, avec paresthésies des membres inférieurs et douleurs neuropathiques. La maladie commence à se manifester par des pertes sensorielles progressives, débutant au niveau des pieds (engourdissement), puis progressant dans les membres inférieurs. Elles s’accompagnent aussi d’une perte de sensibilité à la chaleur.
Puis les symptômes peuvent atteindre les membres supérieurs, avec un engourdissement des mains et une perte de la motricité fine. De très nombreux patients ont un syndrome du canal carpien qui précède l’installation de la maladie de plusieurs années, sans qu’il y ait de prédisposition par l’activité professionnelle ou les loisirs ;
- Dysautonomiques, avec une succession d’épisodes de diarrhée, constipation, puis de vomissements. Il peut également survenir des problèmes urinaires et une dysfonction érectile. Enfin, des problèmes d’hypotension orthostatique peuvent apparaître ;
- A cela s’ajoute un symptôme plus général d’amaigrissement inexpliqué qui pourra être inaugural dans plus de 15% des cas.
La forme à début tardif est la forme majoritaire en France puisqu’elle représente les trois quarts des cas. Les symptômes surviennent après 50 ans, le plus souvent sans antécédents familiaux.
La symptomatologie sera proche de la forme précoce mais avec un retentissement plus important des troubles sensitif et moteur.
Les symptômes dysautonomiques auront tendance à être moins importants. La maladie est souvent plus douloureuse dans la forme tardive et les patients expérimentent plus de douleurs neuropathiques dans les extrémités, ainsi que des ulcères cutanés. 1
In fine, les patients finissent par perdre leur mobilité avec l’aggravation des troubles moteurs. Ils devront avoir recours à une aide à la marche dans les 5 ans, puis à un fauteuil roulant. L’issue est généralement fatale, en l’absence de traitement, 7 à 10 ans après l’apparition des symptômes. 1,2
Les fibres amyloïdes peuvent aussi atteindre d’autres organes :
- Atteinte cardiaque. Les dépôts amyloïdes entrainent une augmentation de l’épaisseur et de la rigidité du muscle cardiaque, pouvant entrainer une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée ; 1
- Atteinte ophtalmique. Une sécheresse oculaire est très fréquente, due au dysfonctionnement des glandes lacrymales infiltrées par l’amylose. Des dépôts dans le corps vitré se manifesteront par une gêne de la vision et, si les dépôts sont particulièrement denses, par une baisse de l’acuité visuelle, un glaucome pouvant occasionner des dommages irréversibles du nerf optique et conduire à une perte de la vue définitive. 1

Pour en savoir plus sur les symptômes de l’amylose hATTR, écoutez le témoignage du Dr Delmont, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- PNDS neuropathies amyloïdes familiales : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir2/pnds_-_neuropathies_amyloides_familiales.pdf
- Association française contre l’amylose – Amylose héréditaire : https://amylose.asso.fr/amyloses/amylose-ttr/lamylose-hereditaire-a-transthyretine/
- Orphanet – Amylose ATTR familiale : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=11720
Dépistage et diagnostic de l'Amylose hATTR
Le diagnostic de neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine est plus aisé chez les patients d’origine portugaise. En effet, la mutation du gène TTR est fréquente au Portugal. Un patient d’origine portugaise aura ainsi quasi systématiquement des antécédents familiaux. Chez les autres patients, en l’absence d’antécédents familiaux, il est plus difficile de diagnostiquer cette maladie rare, ce qui engendre un retard diagnostique pouvant aller jusqu’à 6 ans. 1,2
Le diagnostic est établi grâce à :
- Une consultation médicale spécialisée où des antécédents familiaux seront recherchés, ainsi que la présence de signes particulièrement évocateurs à l’examen clinique neurologique et cardiologique. Le syndrome du canal carpien, qui précède l’apparition des autres symptômes de la maladie, d’emblée symétrique sévère chez quelqu’un qui n’y est pas prédisposé par son activité professionnelle ou de ses loisirs est un signe d’alerte ;*
- Un test génétique qui permettra d’affirmer la présence d’une mutation du gène de la transthyrétine ;
- Une biopsie tissulaire des glandes salivaires ou de la graisse abdominale, qui permettra de mettre en évidence les dépôts amyloïdes identifiés grâce à la coloration par le rouge Congo. Un immunomarquage anti-TTR permettra de typer biochimiquement l’amylose.
La maladie se transmettant de façon autosomique dominante, les enfants d’un patient ont un risque de 50% de recevoir la mutation du gène, et donc de développer la maladie. Le dépistage dans les familles atteintes de neuropathie amyloïde familiale permettra de détecter et surveiller les sujets porteurs de la mutation et ainsi de réduire l’errance diagnostique. 1

Pour en savoir plus sur le dépistage de l’amylose hATTR, écoutez le témoignage du Dr Delmont, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- PNDS neuropathies amyloïdes familiales : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir2/pnds_-_neuropathies_amyloides_familiales.pdf
- Association française contre l’amylose – Amylose héréditaire : https://amylose.asso.fr/amyloses/amylose-ttr/lamylose-hereditaire-a-transthyretine/
Diagnostics différentiels de l'Amylose hATTR
La neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine est une maladie systémique, qui se caractérise par un engourdissement, des douleurs des pieds et des membres inférieurs, une perte de la sensibilité à la chaleur, ainsi qu’une alternance de vomissements, diarrhée et constipation, avec des sensations de vertige, et une hypotension orthostatique. 1
Les principaux diagnostics différentiels peuvent être :
- L’amylose AL, ou amylose à chaines légères, qui est caractérisée par l’agrégation de la chaine légère des immunoglobulines formant des fibres insolubles qui se déposent au sein des organes et en altèrent le fonctionnement. Si les symptômes sont proches, l’étiologie est différente. Cette forme d’amylose n’est pas héréditaire, contrairement à l’amylose hATTR ou neuropathie amyloïde familiale ; 1,2
- La polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique ou PIDC, dont les symptômes peuvent évoquer une neuropathie amyloïde familiale puisqu’il s’agit d’une paralysie symétrique progressive des muscles avec paresthésies des mains et des pieds ; 1,3
- La carence en vitamine B12, qui peut causer une anémie et des douleurs musculaires dans les membres inférieurs ; elle touche majoritairement les personnes âgées ; 1,4
- Le canal lombaire rétréci ou canal lombaire étroit, qui provoque douleurs et paresthésies des pieds avec fourmillements et engourdissements, et peut mener à une claudication intermittente neurogène. 1,5

Pour en savoir plus sur les diagnostics différentiels de l’amylose hATTR, écoutez le témoignage du Dr Cauquil, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- PNDS neuropathies amyloïdes familiales : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir2/pnds_-_neuropathies_amyloides_familiales.pdf
- Association française contre l’amylose : https://amylose.asso.fr/amyloses/amylose-al/
- MSD Manuel – PIDC : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-neurologiques/troubles-du-syst%C3%A8me-nerveux-p%C3%A9riph%C3%A9rique-et-de-unit%C3%A9-motrice/polyneuropathie-d%C3%A9my%C3%A9linisante-inflammatoire-chronique
- MSD Manuel – Carence en vitamine B12 : https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/troubles-de-la-nutrition/vitamines/carence-en-vitamine-b12
- Revue médicale Suisse – canal lombaire étroit : https://www.revmed.ch/RMS/2012/RMS-332/Canal-lombaire-etroit-clinique-physiopathologie-et-traitement
La prise en charge de l'Amylose hATTR
Sans traitement, cette maladie rare évolue avec une aggravation des problèmes moteurs et sensitifs conduisant à la perte de la mobilité, une aggravation des troubles végétatifs, et se complique par une atteinte cardiaque. Sans traitement, les symptômes peuvent entrainer le décès des patients dans les 10 ans. 1,2

Pour en savoir plus sur les traitements de l’amylose hATTR, écoutez le témoignage du Dr Cauquil, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Aujourd’hui, des traitements de la neuropathie amyloïde familiale existent. Ils sont de plusieurs types.
Le premier objectif est de supprimer ou limiter la formation de nouveaux dépôts amyloïdes :
- Il est possible pour cela de réaliser une transplantation hépatique. En effet, le foie est la principale source de production de la protéine codée par le gène TTR muté. Il s’agit d’un traitement efficace dans 70% des cas lorsque la greffe est réalisée précocement chez les patients jeunes. Elle ne sera pas proposée aux patients de plus de 70 ans ; 1
- Des traitements médicamenteux permettent de stabiliser le tétramère de la protéine TTR. Les molécules se fixent sur les sites de liaison de la protéine, permettant de stabiliser la conformation tétramérique et d’empêcher ainsi l’agrégation et la formation de dépôts amyloïdes ; 1
- Des traitements utilisant la technique de l’ARN interférence permettent de contrôler et réduire l’expression du gène de la transthyrétine. 2
Il existe également des traitements symptomatiques de la maladie : 1
- Pour lutter contre les douleurs neuropathiques, il est possible d’administrer des antalgiques ;
- Pour lutter contre l’hypotension orthostatique, une adaptation des mesures hygiéno-diététiques, avec une bonne hydratation, ainsi que l’utilisation de bas de contention sont préconisées ;
- D’autres médicaments spécifiques peuvent être administrés pour résoudre les problèmes gastro-intestinaux ;
- Enfin, une rééducation sera prescrite pour compenser les troubles moteurs.
Dans tous les cas, le patient nécessite un suivi régulier à vie, par une équipe multidisciplinaire associant les spécialistes concernés selon l’ampleur des atteintes : neurologue, cardiologue, gastroentérologue, urologue, hépatologue en cas de greffe de foie, … 1,2

Pour en savoir plus sur la prise en charge de l’amylose hATTR, écoutez le témoignage du Dr Solé, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- PNDS neuropathies amyloïdes familiales : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir2/pnds_-_neuropathies_amyloides_familiales.pdf
- Association française contre l’amylose – Amylose héréditaire : https://amylose.asso.fr/amyloses/amylose-ttr/lamylose-hereditaire-a-transthyretine/
La parole aux patients atteints d'Amylose hATTR
Comme pour la plupart des maladies rares, la lutte contre l’errance diagnostique est un enjeu majeur pour préserver la qualité de vie des patients. Un délai trop important dans la prise en charge peut résulter en un handicap sévère avec une perte de la mobilité du fait de l’aggravation des symptômes sensitifs : paresthésie des membres inférieurs et douleurs.
C’est pourquoi il est important que les médecins de première ligne soient sensibilisés au diagnostic précoce de cette maladie.

Pour en savoir plus sur les associations de patients, écoutez le témoignage de M. Fidalgo, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
C’est un des objectifs des centres de référence maladies rares qui apportent leur expertise pour le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de neuropathie amyloïde familiale ou amylose hATTR. 1
C’est également l’objectif des associations de patients. Lorsque le diagnostic est enfin établi, parfois après un long parcours d’errance diagnostique (jusqu’à 6 ans dans le cas de l’amylose hATTR) les patients sont face à une maladie peu ou mal connue. Il est alors utile de les orienter vers une association qui pourra leur apporter informations, écoute et retour d’expérience.
Les associations de patients regroupent des personnes ayant affronté les mêmes épreuves face à la maladie, qui pourront témoigner de leurs parcours aux patients nouvellement diagnostiqués, en coordination avec les centres de référence. 2
Ces associations mènent également des actions en faveur de la recherche et de soutien aux médecins, en finançant par exemple des études ou des postes hospitaliers, et en participant à l’élaboration d’outils d’éducation thérapeutique en collaboration avec le centre de référence. 2

Pour en savoir plus sur le rôle et les actions des associations de patients, écoutez le témoignage de M. Fidalgo, sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares, en cliquant ici.
Références :
- Centre de référence des neuropathies amyloïdes familiales : http://maladiesrares-paris-saclay.aphp.fr/les-centres-de-reference/neuropathies-amyloides-familiales-autres-neuropathies-peripheriques-rares/
- Association française contre l’amylose :https://amylose.asso.fr/
Les spécialistes de l'Amylose hATTR
Pour plus d’informations sur l’amylose hATTR, vous pouvez consulter les articles, vidéos et sites web ci-dessous :
- PNDS neuropathies amyloïdes familiales : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir2/pnds_-_neuropathies_amyloides_familiales.pdf
- Société française de neurologie : https://www.sf-neuro.org/
- Société nationale française de gastro-entérologie : https://www.snfge.org/
- Société française de cardiologie : https://sfcardio.fr/
- Centre de référence des neuropathies amyloïdes familiales : http://maladiesrares-paris-saclay.aphp.fr/les-centres-de-reference/neuropathies-amyloides-familiales-autres-neuropathies-peripheriques-rares/
- Filière FILNEMUS : http://www.filnemus.fr/
- Association française contre l’amylose : https://amylose.asso.fr/
- MSD Manuel – PIDC : https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-neurologiques/troubles-du-syst%C3%A8me-nerveux-p%C3%A9riph%C3%A9rique-et-de-unit%C3%A9-motrice/polyneuropathie-d%C3%A9my%C3%A9linisante-inflammatoire-chronique
- Revue médicale Suisse – canal lombaire étroit : https://www.revmed.ch/RMS/2012/RMS-332/Canal-lombaire-etroit-clinique-physiopathologie-et-traitement