Organisation de la génétique au sein de la filière FILSLAN, les enjeux pour les patients et leur famille

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Chez RARE à l’écoute, nous avons choisi de donner la parole aux filières de santé maladies rares, les acteurs essentiels de la prise en charge des patients en France, pour mieux comprendre leur organisation, leur mission et leur impact sur le parcours de soin. Aujourd’hui, nous vous proposons de découvrir l’organisation de la génétique, un enjeu majeur pour les patients et leurs familles, au sein de la filière FILSLAN, la filière nationale de santé maladies rares dédiée à la sclérose latérale amyotrophique et aux maladies du neurone moteur. Et pour en parler, nous Nous avons le plaisir d’accueillir le professeur Patrick Vourc’h. Bonjour professeur Vourc’h.

Pr Vourc’h : Bonjour.

Professeur Vourc’h, vous êtes professeur de biochimie et biologie moléculaire. Vous êtes praticien hospitalier dans le service de biochimie et biologie moléculaire du CHRU de Tours. Vous êtes responsable d’un laboratoire de biologie médicale de référence sur la génétique de la SLA et vous êtes également représentant des laboratoires de biologie moléculaire de la filière FILSLAN. Alors, pour débuter notre entretien, professeur Vourc’h, comment la génétique est-elle organisée au sein de la filière FILSLAN ?

Pr Vourc’h : Alors, en France l’organisation de la génétique dans la maladie de Charcot, qui est aussi appelée SLA pour sclérose latérale amyotrophique, s’est structurée il y a à peu près une quinzaine d’années. Elle continue d’évoluer régulièrement. Donc, concrètement, comment se déroule un test génétique ? Comment les choses ont été mis en place. Donc, tout commence, bien sûr, lorsqu’un neurologue va évoquer une suspicion de SLA, le plus souvent dans un centre expert de la filière FILSLAN. Très rapidement, la question de la génétique est abordée, notamment grâce à la réalisation d’un arbre généalogique qui a pour but de rechercher d’éventuels antécédents familiaux de SLA ou d’autres maladies qui touchent le système nerveux. Le test génétique, il repose sur une simple prise de sang à partir de laquelle on extrait l’ADN du patient. Cet ADN, on l’analyse ensuite bien souvent par séquençage à haut débit, qui va cibler les gènes actuellement connus pour être impliqués dans la maladie, dans la SLA, à savoir une trentaine de gènes à ce jour sur les 23 000 gènes que compte le génome humain. Puis vient l’étape, évidemment, qui est crucial, celle de l’interprétation des résultats de ce séquençage, donc une étape clé, qui se fait toujours en lien évidemment très étroit avec les données cliniques qu’on obtient des neurologues. Alors, où sont réalisés ces tests génétiques ? En France, il y a trois laboratoires de référence sur la génétique de la SLA qui sont situés dans les CHU de Nîmes, de Paris, à la Pitié-Salpêtrière et de Tours. Ces tests, ils ont été mis en place de manière vraiment coordonnée dans ces trois laboratoires. En plus de cela, dans certaines situations, la SLA peut être une indication pour un séquençage du génome entier qui est réalisé sur une des deux plateformes nationales à très haut débit du Plan France Médecine Génomique. Donc ce maillage, ce maillage territorial de la génétique de la SLA, qui a été développé depuis plus de 15 ans maintenant, constitue, je pense, une véritable force. Ce maillage permet surtout d’assurer une vraie équité d’accès des tests génétiques à tous les patients, ceci sur l’ensemble du territoire.

Merci professeur Vourc’h, c’est très clair. Et quelle place occupe aujourd’hui la génétique dans la prise en charge des patients atteints de SLA ou d’autres maladies du neurone moteur ?

Pr Vourc’h : Initialement, si on fait un petit peu d’histoire, initialement, le développement des tests génétiques était là pour répondre à un besoin des neurologues, à savoir mieux caractériser les formes dites familiales, c’est-à-dire celles où l’on retrouve au moins deux cas de SLA dans une même famille. Ces formes représentent environ 10 à 15% des cas de SLA en France. Aujourd’hui, la situation a bien évolué. Il est désormais recommandé de proposer un test génétique à tous les patients, y compris en l’absence d’antécédents familiaux. Pourquoi cela ? Car on sait maintenant qu’une proportion non négligeable de formes qui apparaissent, qui sont apparemment isolées, a en réalité une origine génétique. On parle donc plutôt aujourd’hui de formes dites héréditaires ou non héréditaires plutôt que de formes familiales ou sporadiques. Comment on peut expliquer qu’une forme héréditaire puisse apparaître comme isolée comme ça au sein d’une famille où il n’y a qu’un seul cas. Alors, une des explications, elle est apportée par une notion de génétique qui est la pénétrance incomplète. Pour expliquer les choses, c’est que certaines personnes peuvent être porteuses d’une anomalie génétique sans jamais développer la maladie, ce qui marque, bien sûr, dans ce que bien dans ce cas une histoire familiale. Donc, la génétique, aujourd’hui, elle a désormais une place centrale dans la prise en charge de la maladie. Donc, on est passé, si on fait un peu d’histoire, un peu d’historique, en quelques années, d’une approche ciblée sur un ou deux gènes réservés aux formes familiales à une stratégie beaucoup plus large, proposée à l’ensemble des patients. Faut quand même toutefois garder en tête que tous les patients ne présentent pas à ce jour d’anomalie génétique identifiable. C’est même la majorité des cas. Mais même dans ces situations dites négatives, en résultat, la génétique est utile. Elle permet de faire progresser les connaissances, par exemple en identifiant de nouveaux facteurs de risque de la maladie.

Et donc, pour les patients et leurs familles, quels sont les enjeux lorsqu’une origine génétique est identifiée ? Comment est-ce que la filière accompagne les apparentés, les frères, les sœurs, les enfants ?

Pr Vourc’h : La génétique, elle apporte beaucoup d’informations aux patients et à leur famille. Elle permet de mieux comprendre la maladie, ça, c’est un premier point, d’anticiper certains aspects de cette maladie et parfois d’accéder, bien sûr, à des programmes de recherche ou des suivis particuliers. En d’autres termes, la génétique, elle vient là pour confirmer un diagnostic clinique, dans certains cas, en identifiant une anomalie génétique en cause de la maladie. Ensuite, elle est essentielle pour le conseil aux familles, les frères, les sœurs, les enfants d’un patient. Et enfin, et ceci est de plus en plus présent et en pleine évolution, elle devient cette génétique un outil pour orienter la thérapeutique avec le développement de traitements qui vont cibler certaines anomalies génétiques. Je voudrais revenir sur le deuxième point, le conseil aux familles, parce qu’il est particulièrement important. Lorsqu’une anomalie génétique est identifiée, un test génétique dit présymptomatique peut être proposé aux adultes volontaires. Cette démarche, en France, elle est vraiment strictement encadrée. Elle repose sur un conseil, un conseil génétique qui est réalisé par des cliniciens généticiens ou des neurologues ou des conseillers en génétique, et ceci bien souvent en lien avec des psychologues. Ce conseil, il est une étape essentielle car il va permettre d’expliquer les risques d’avoir la maladie, mais aussi les nuances à apporter à ces risques-là. Je vais vous donner un exemple pour éclairer le propos. La majorité des formes génétiques de SLA connues aujourd’hui sont dites dominantes, à savoir qu’une seule copie du gène muté suffit pour donner la maladie. Donc, concrètement, cela signifie qu’un enfant a un risque d’un demi d’hériter de l’anomalie portée par un de ses parents atteints de la SLA. Ça, c’est le risque. Toutefois, on doit nuancer ce risque. Certaines anomalies présentent en effet une pénétrance incomplète, comme je vous le disais précédemment. Autrement dit, être porteur d’une anomalie génétique, cause de SLA, ne signifie pas forcément développer la maladie. Et ceci est vraiment un point crucial qu’il faut expliquer dans ces concepts.

C’est très clair, merci. Et maintenant, au niveau de la filière, quels enjeux est-ce que vous rencontrez dans l’organisation de la génétique au niveau national ?

Pr Vourc’h : Il y a plusieurs enjeux. Je vais vous en citer trois. Le premier enjeu, c’est bien sûr celui, je l’ai déjà cité tout à l’heure, c’est celui de l’équité d’accès aux tests génétiques. Et grâce à la filière FILSLAN, les choses ont vraiment progressé toutes ces années passées et bien sûr, doivent continuer à progresser. Ça, c’est évident. Le deuxième enjeu majeur que je vois, c’est de faire face à l’augmentation de la complexité des analyses génétiques tout en maintenant, voire réduisant les délais de rendu des résultats. On se place là derrière la technologie qui va très vite. L’évolution vers des tests génétiques de type exome, où on va regarder l’ensemble des gènes, ou ex-génome, c’est-à-dire on va regarder l’ensemble du génome humain, tout ça, ça va améliorer bien sûr la probabilité d’identifier une anomalie génétique chez un patient, mais de fait, bien sûr, ça va augmenter très fortement le volume et la complexité des données qu’auront les biologistes à analyser. Or, comme je vous le disais, on ne peut pas augmenter le délai de rendu de résultats, car ils peuvent avoir un impact direct sur la prise en charge, le conseil génétiques et parfois l’accès, comme je vous disais, à des thérapeutiques ou à des essais thérapeutiques. Ça, c’est le deuxième enjeu majeur, plus de données, mais des résultats qui doivent être rendus dans des délais comme maintenant ou même plus courts. Le troisième enjeu que je vois, ça concerne l’interprétation des variants génétiques qu’on identifie lors des séquençages d’ADN. Lors de ces analyses, tous les biologistes identifient souvent des variants dits de signification incertaine, des variants que nous ne pouvons pas interpréter de manière fiable. Ces variants, de fait, on ne les rend pas aux cliniciens ni, bien sûr, aux patients. La compréhension de ces variants, c’est une connaissance sur laquelle on ne peut pas mettre de sens. La compréhension de ces variants, elle nécessite des études complémentaires appelées des analyses fonctionnelles pour comprendre leur rôle possible dans la maladie, sont-ils ou pas impliqués dans la maladie. Pour ça, on a besoin de développer des analyses en laboratoire hospitalier. Ça, c’est un véritable enjeu aujourd’hui et ça suppose bien sûr des moyens humains et des techniques adaptées.

Merci professeur Vourc’h. Alors, pour conclure sur notre sujet, comment est-ce que les avancées récentes en génétique transforment les perspectives pour les patients et leur famille ?

Pr Vourc’h : Là, on pourrait en dire beaucoup, beaucoup de choses. Les choses vont là aussi vite, pas toujours assez vite. Bien sûr, mais ces avancées récentes, elles ont transformé la compréhension de la maladie. Ça, c’est la première chose. Comme vous vous posez dans la question, elles transforment aussi les perspectives pour les patients. Aujourd’hui, plus d’une trentaine de gènes ont été impliqués dans la SLA. Leurs découvertes ont permis de mieux comprendre les mécanismes biologiques de la maladie. Mais aussi un autre point qu’on n’a pas abordé encore, c’est ces connaissances issues de la génétique ont permis de révéler sa grande diversité à cette maladie. Là, je pense que c’est aussi un point essentiel. On est passé progressivement d’une vision d’une seule maladie, la SLA, à celle de plusieurs formes de SLA avec des mécanismes différents. Et cela, bien sûr, ouvre la voie à une médecine de plus en plus personnalisée dans le futur. Identifier une anomalie génétique, ce n’est plus seulement poser un diagnostic ou conforter un diagnostic, ce qui est bien sûr fondamental, mais c’est aussi, dans certains cas, mieux anticiper l’évolution de la maladie chez un patient, dans une famille, et orienter vers des essais cliniques ou des stratégies thérapeutiques ciblées. Alors, évidemment, comme je vous le disais, les traitements restent encore trop limités, mais la dynamique, elle est forte à l’échelle nationale et internationale. En France, elle est portée notamment par le réseau FILSLAN et des associations de patients très dynamiques, au premier rang desquelles, bien sûr, l’ARSLA. Un dernier point, si vous me permettez, c’est qu’on rentre, à mon avis, dans une nouvelle étape en génétique, c’est qu’on acquiert et on a acquis déjà une quantité très importante d’informations par le séquençage à haut débit. Maintenant, grâce à des fouilles de données et à l’aide de l’intelligence artificielle, je pense qu’on va pouvoir aller encore plus loin, à savoir, et on l’espère tous, identifier de nouveaux gènes causaux et certainement trouver des facteurs de risque génétiques des facteurs de protection contre la SLA et surtout, on l’espère, révéler de nouvelles potentielles cibles thérapeutiques dans cette maladie.

Un grand merci, professeur Vourc’h, de nous avoir éclairé sur la génétique au sein de la filière FILSLAN, la filière nationale de santé maladies rares, sclérose latérale amyotrophique et des maladies du neurone moteur. Si vous désirez aller plus loin et en savoir davantage sur cette filière, rendez-vous sur notre site internet, www.rarealecoute.com ou sur le site de FILSLAN, portail-sla.fr. Merci de votre fidélité. Nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro dédié aux maladies rares. À très vite.