Cardiogénétique

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Chez RARE à l’écoute, nous avons choisi de donner la parole aux filières de santé maladies rares, des acteurs essentiels de la prise en charge des patients en France, pour mieux comprendre leur organisation, leur mission et leur impact sur le parcours de soins. Aujourd’hui, nous accueillons la filière Cardiogen, la filière de santé des maladies cardiaques héréditaires ou rares. Et pour parler de cardiogénétique, un domaine essentiel au sein de la filière, nous avons le plaisir d’accueillir le Professeur Philippe Charron et le Docteur Pascale Richard. Bonjour Docteur Richard, Professeur Charron.

Pr Charron : Bonjour.

Dr Richard : Bonjour.

Professeur Charron, vous êtes cardiologue, vous êtes coordonnateur du Centre de référence des maladies cardiaques héréditaires ou rares à la Pitié-Salpêtrière et vous êtes également coordonnateur de la filière Cardiogen.

Docteur Richard, vous êtes responsable de l’unité fonctionnelle de cardiogénétique et myogénétique moléculaire et cellulaire de l’hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris et vous êtes responsable du groupe de travail « tests diagnostics » au sein de la filière Cardiogen.

Alors, pour débuter notre entretien, professeur Charron, qu’est-ce que la cardiogénétique ? Quelles sont les principales maladies cardiaques d’origine génétique et quels signes doivent alerter les médecins ?

Pr Charron : La cardiogénétique, c’est la discipline qui consiste à prendre en charge les patients atteints d’une maladie cardiaque héréditaire en considérant à la fois les aspects cliniques et moléculaires. De plus, on ne doit pas considérer uniquement le patient qu’on a en face de soi, mais aussi sa famille dans son ensemble. Donc finalement, on va avoir à prendre en charge le patient et aussi ses apparentés. Alors, les principales maladies cardiaques concernées d’origine génétique sont le groupe des cardiomyopathies comme la forme hypertrophique ou dilatée, les troubles du rythme cardiaque comme le syndrome du QT long et aussi, plus à la marge, certaines malformations cardiaques congénitales, sachant que seulement une minorité sont dues à des anomalies génétiques. Alors, les signes cliniques d’appel sont les signes classiques en cardiologie, la syncope, la dyspnée, les palpitations, mais ça doit alerter si ça survient chez quelqu’un plutôt de jeune, puisque la majorité des patients, le diagnostic est fait quand même chez l’adulte jeune ou l’adolescent. Et de plus, on doit d’autant plus y être attentif s’il y a des antécédents familiaux de ce type de maladie-là. On va suspecter d’autant plus une cause génétique. Et les enjeux, très, très rapidement de la prise en charge globale, c’est la prévention des complications. Et dans ces maladies, il s’agit de prévenir au premier chef la mort subite, souvent par des troubles du rythme ventriculaire. Et pour certaines de ces maladies, deuxième complication à prévenir, c’est l’insuffisance cardiaque. Et en premier lieu, la façon d’y parvenir, c’est déjà de réduire l’errance diagnostique et le retard au diagnostic.

Merci Professeur Charron. Alors, qui dit cardiogénétique dit test génétique. Docteur Richard, qu’est-ce que c’est qu’un test génétique et à quoi ça sert ?

Dr Richard : Le test génétique, c’est une analyse de biologie médicale qui va consister, à partir d’une prise de sang, la plupart du temps, à analyser la séquence de l’ADN chez les patients. L’objectif de cette analyse, c’est d’identifier une anomalie moléculaire qu’on va appeler une mutation ou un variant qui puisse rendre compte de la maladie en cause. Donc cette analyse moléculaire génétique peut être plus ou moins exhaustive, c’est-à-dire qu’on peut se limiter à une centaine de gènes, par exemple, ou aller beaucoup plus loin par des analyses d’exomes ou de génomes. Et le choix entre ces différentes stratégies, il est conditionné par le phénotype du patient et/ou son âge. Même si ces maladies cardiaques sont des maladies dites monogéniques, il est quand même important de savoir que de nombreux gènes sont responsables et qu’au sein de chaque gène, de nombreuses mutations sont ainsi identifiées. Globalement, dans l’analyse génétique, on peut distinguer trois situations qui conduisent à une demande de test. La première situation, c’est celle du cas index. On appelle cas index le premier patient dans une famille qui vient consulter pour la maladie. Après un diagnostic clinique de certitude, il est réalisé un prélèvement sanguin qui est adressé à un laboratoire expert dans le domaine. Dans ces laboratoires, les tests génétiques ont été développés depuis maintenant une trentaine d’années et permettent de séquencer les gènes qui sont impliqués dans ces pathologies. Il faut quand même noter que seulement 30 à 40% des tests sont conclusifs, c’est-à-dire qu’ils permettent d’identifier le variant génétique causal de la maladie. Toutefois, ce résultat ne remet pas du tout en cause le diagnostic clinique initial. Après le cas index, dans un second temps, on va s’intéresser aux apparentés de la famille. Seulement une fois l’anomalie moléculaire identifiée, les personnes de la famille qui le souhaitent vont alors pouvoir bénéficier d’un examen moléculaire qui va être ciblé sur l’anomalie génétique identifiée, et ceci en parallèle d’un bilan cardiaque. La troisième situation, c’est celle des patients qui sont décédés. Ce test, ce même test moléculaire, peut être réalisé également sur un échantillon de sang prélevé en ante mortem, ou alors un échantillon de tissu qui sera prélevé lors d’une autopsie. Cette démarche peut être réalisée dans un cadre judiciaire, c’est-à-dire dans un cadre médico-légal ou dans un contexte médico-scientifique, ceci dans l’intérêt des familles en considérant leur prise en charge adaptée.

Merci Professeur Richard. Alors, au niveau des patients, comment se déroule concrètement leur parcours en cardiogénétique et quels sont les acteurs de ce parcours, Professeur Charron ?

Pr Charron : La première fois, c’est le diagnostic du cas index, donc du premier patient avec la maladie dans la famille. Là, le rôle du médecin généraliste est tout à fait essentiel. Et comme on l’a dit, il faut être attentif à des signes d’appel chez un patient plutôt jeune, même si ça peut être diagnostiqué à vraiment tous les âges. Deuxièmement, quand il y a un contexte d’antécédent familial des maladies qu’on a évoquées. Et troisièmement, on peut ajouter aussi s’il y a des antécédents familiaux de mort subite du sujet jeune de moins de 50 ans, sans maladie précisément diagnostiquée ou en cas de défibrillateur chez quelqu’un de jeune aussi de moins de 50 ans dans la famille. Tout ça, ça va créer un contexte qui doit faire suspecter ce type de maladie et adresser ensuite au cardiologue le patient. Je rappelle qu’il y a des documents ressources pour les généralistes, notamment, sur le site inter filière maladies REIN, avec notamment des programmes comme les clés du diagnostic qui partent d’un symptôme pour essayer d’identifier les éléments qui vont aboutir au diagnostic. Et notamment, on a participé activement au sein de la filière Cardiogen sur le symptôme syncope et dyspnée comme point de départ. Deuxième phase, c’est le cardiologue qui évoque le diagnostic d’une de ces maladies-là. Et au-delà du diagnostic, il y a un intérêt à un adressage à un centre expert. Dans les centres experts de la filière Cardiogen, les centres qui sont labellisés, centres de compétences, centres de référence. Au moins ponctuellement d’adresser ces patients pour un bilan étiologique, notamment, qui comprend le test génétique dont on vient de parler. Et on rappelle qu’il y a un cadre légal aussi. Le prescripteur doit être en mesure de bien savoir comment expliquer à qui adresser un laboratoire, accréditer le prélèvement. Il doit faire signer le consentement au patient. Il doit attester qu’il a recueilli le consentement. Ensuite, quand le laboratoire rend le résultat au prescripteur, c’est le prescripteur qui va rendre le résultat au patient en consultation individualisée, comme le cadre légal le prévoit. Et l’impact du test génétique, globalement, pour le cas index, il permet de plus en plus d’améliorer la stratification du pronostic et les choix thérapeutiques. Et un des exemples intéressants, c’est dans les cardiomyopathies, le fait que le gène intervient dans la décision d’implanter précocement ou pas un défibrillateur chez un patient, selon le gène sous-jacent. Ça, c’est des choses qui ont beaucoup bougé. Et puis, pour le cas index, il y a aussi l’impact sur le traitement spécifique dans certaines maladies rares, l’amylose transthyrétine, la maladie de Fabry. Il y a des molécules, des médicaments spécifiques pour aider à prévenir les complications, la morbi mortalité. Donc, tout ça, pour le cas index, c’est important. Et puis, il y a un impact aussi pour la famille.

Alors, justement, ces maladies cardiaques concernent souvent toute une famille. Comment s’organise le dépistage et l’accompagnement des proches ?

Pr Charron : On peut rappeler que le plus souvent dans ces maladies-là, cardiaque génétique, le mode de transmission est autosomique dominant, donc il y a un risque de 50% pour chaque apparenté au premier degré d’avoir hérité du gène. Et puis, on rappelle une deuxième chose, c’est que dans la plupart des maladies cardiaques héréditaires, l’expression cardiaque est retardée. C’est-à-dire que ce n’est pas dès la naissance, ça peut être à l’adolescence, ça peut être à 30 ans, à 50 ans, le début de l’expression cardiaque. Donc, il y a un enjeu de dépistage et même si le premier bilan cardiaque est normal, de le renouveler parce que la maladie peut apparaître plus tardivement. Donc, il y a un dépistage à un premier niveau qui est cardiologique par des examens de base et puis on doit aller répéter ce bilan cardiologique très régulièrement. Par exemple, dans les cardiomyopathies hypertrophiques, c’est jusqu’à 60 ans qu’on doit faire tous les 2 à 5 ans l’échographie et l’ECG chez les apparentés. Et puis, il y a le deuxième niveau de dépistage, plus approfondi, qui s’aide du test génétique. Et pour un apparenté, on parle de test génétique prédictif ou présymptomatique. Donc là, ça va être ciblé, comme ça a été dit, sur la mutation familiale précisément. Et l’intérêt pour l’apparenté, c’est de savoir quelles sont les apparentés qui sont réellement à risque de développer la maladie parce qu’on trouve aussi la mutation chez eux. Donc, eux, ils doivent continuer impérativement la surveillance régulière pour dépister le moment où la maladie se déclare. Et à l’inverse, identifier les apparentés qui ne sont pas porteurs de la mutation, on va pouvoir stopper la surveillance. Ça, c’est vraiment un enjeu important. On rappelle aussi, au passage, que le cadre légal est encore plus strict pour les apparentés. Il faut que l’équipe qui prend en charge les apparentés qui prescrit les tests soit déclarée à l’agence de biomédecine, etc. Souvent, c’est une consultation pluridisciplinaire dans ces centres experts avec un cardiologue, un généticien clinicien, un psychologue. Ça permet d’optimiser cette prise en charge des apparentés.

Merci Professeur Charron. Alors, en quoi les collaborations au sein des centres de la filière Cardiogen changent-elles la prise en charge des patients ?

Pr Charron : Le rôle d’une filière et de la filière Cardiogen, c’est de coordonner les différents acteurs de prise en charge, que ce soient les centres experts, tous les professionnels, par ailleurs, les associations de patients, le laboratoire de génétique. Nos actions, elles vont de la formation, via un diplôme universitaire, des webinaires, la rédaction de recommandations de prise en charge, les PNDS, notamment. On organise aussi des RCP nationales pour discuter des cas complexes. On produit des documents, des brochures sur les maladies et autres qu’on remet aux patients. On a aussi des centres de ressources en distanciel, psychologues, assistantes sociales, etc. On soutient les programmes d’éducation thérapeutique. Donc, tout ça, c’est vraiment un écosystème qui va permettre d’améliorer la prise en charge. Et vous trouverez beaucoup de choses sur le site de la filière Cardiogen, à la fois des espaces pour les professionnels, des espaces pour les patients.

Merci Professeur Charron. Alors, pour conclure, quelles sont les grandes avancées ou perspectives en cardiogénétique qui pourraient demain améliorer encore le diagnostic ou les traitements ?

Dr Richard : Alors, l’amélioration à venir, elle est basée sur trois aspects différents. Dans un premier temps, on peut considérer qu’on peut améliorer le diagnostic clinique. Ceci va passer par le dépistage cardiologique de ces maladies, par une meilleure formation des professionnels devant des symptômes évocateurs ou lors, par exemple, de l’établissement d’un certificat de non-contre-indication au sport chez les patients les plus jeunes. On peut aussi imaginer un rôle à venir de l’intelligence artificielle pour mieux cibler ces patients, qui pourraient être une aide efficace dans l’interprétation des bilans cardiologiques comme les électrocardiogrammes ou les échographies. Et puis, améliorer également le dépistage cardiologique des apparentés des familles, qui n’est pas encore optimal par probablement un manque d’information et de diffusion de l’information. La deuxième partie, c’est l’amélioration du diagnostic génétique. Je vais faire très rapidement. En fait, on a des évolutions technologiques permanentes et on va essayer d’étendre plus systématiquement les tests moléculaires à plus de patients, ainsi que de prendre en considération un nouveau indicateur de sévérité qui passe par l’hérédité complexe et ceci par l’élaboration de scores de risques polygéniques qui sont en pleine phase de développement. D’autre part, il faut améliorer également l’interprétation des tests génétiques. Donc, ceci va passer probablement par l’intelligence artificielle dans l’aide à l’interprétation et des outils de modélisation d’effets fonctionnels pour certains variants particulièrement difficiles à interpréter. Et enfin, les innovations thérapeutiques à attendre, c’est le développement de nouvelles molécules ou de nouvelles classes pharmacologiques qui ont été développées ou qui vont être développées grâce à une meilleure connaissance de la physiopathologie. On a observé les inhibiteurs de myosine dans le cadre de la cardiomyopathie hypertrophique, par exemple. Et puis, dans l’avenir, les développements de thérapies géniques ou d’éditions géniques au sens plus large sont en phase de développement avec des essais thérapeutiques de correction de mutations qui sont déjà disponibles pour certains phénotypes comme l’amylose à transthyrétine et qui sont en cours d’évaluation chez l’homme pour certaines cardiomyopathies.

Un grand merci, Professeur Charron, Docteur Richard, de nous avoir permis de mieux connaître l’importance de la cardiogénétique, un sujet au cœur des missions de la filière Cardiogen. Si vous désirez aller plus loin et en savoir davantage sur cette filière, rendez-vous sur notre site internet, www.rarealecoute.com ou sur le site de Cardiogen, filiere-cardiogen.fr. Merci de votre fidélité. Nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro dédié aux maladies rares. À très vite.