Aspect génétique de la Rétinite Pigmentaire

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous continuons d’explorer la récidive pigmentaire. Et pour parler de l’aspect génétique de cette maladie rare, nous avons le plaisir d’accueillir le docteur Vasily Smirnov.

Dr Smirnov : bonjour.

Docteur Smirnov, vous êtes ophtalmologiste, chef du service d’exploration de la vision et de neuro- ophtalmologie du CHU de Lille et coordonnateur du centre de référence des maladies oculaires rares dans le réseau Maolya, affilié à la filière sensgéne. Nous abordons aujourd’hui l’aspect génétique de la rétinite pigmentaire. Pour débuter notre entretien, Dr. Smirnov, est-ce que vous pouvez nous rappeler les symptômes évocateurs d’une rétinite pigmentaire ?

Dr Smirnov : Oui, tout à fait. Le principal symptôme dont les patients se plaignent, c’est l’héméralopie, un mot un peu savant, pour dire la cécité nocturne. Cette cécité nocturne, elle est ressentie très différemment en fonction de l’âge du patient et l’âge de début de la maladie. Par exemple, Les enfants ne se plaignent quasiment jamais automatiquement, mais il y a des petits signes avant le coureur qui nous disent qu’il y a cette cécité nocturne. Par exemple, ils n’aiment pas sortir à la tombée de nuit ou ils demandent les parents d’allumer dans les pièces dès qu’il fait un peu sombre. Les adultes décrivent réellement une cécité nocturne. Il y a aussi un autre cortège de symptômes qui sont associés. Ce sont des symptômes des troubles d’adaptation à la lumière et à l’obscurité. Par exemple, les adultes atteint de la rétinite pigmentaire. Quand ils rentrent de la pièce sombre dans la pièce lumineuse, ils peuvent avoir des symptômes de saturation avec une case d’extension de la vision pendant quelques instants. Et tout à fait identique, quand ils rentrent d’une ambiance très éclairée dans une ambiance sombre, on peut avoir des phénomènes on-off. Il faudra un certain temps pour que la vision revienne et qu’elle s’adapte à l’obscurité. Un autre symptôme évocateur de la rétine pigmentaire, ce sont des anomalies de champs visuels. Ce qui se passe avec le champ visuel chez les patients en termes de rétine pigmentaire, c’est un rétrécissement global. Ce rétrécissement de champs visuels va donner des maladresses dans certains gestes de la vie courante. Par exemple, les patients, ils deviennent maladroits, ils renversent certains objets qui sont à côté d’eux. Ils peuvent prendre des obstacles quand ils marchent. Ils peuvent percevoir de voir au dernier moment la voiture qui les double à la conduite. Enfant, beaucoup plus rarement, surtout en cas de complications telles que, par exemple, l’œdème oculaire ou au stade tardif de la rétinite pigmentaire, les patients vont se plaindre d’une baisse d’acuité visuelle et de l’éblouissement.

Quels sont les mécanismes génétiques qui sont à l’origine de cette maladie ?

Dr Smirnov : Pour répondre à cette question qui est très complexe, il faut rentrer un peu dans le détail de terminologie. La rétinite pigmentaire, c’est un terme qui n’est pas très distinctif. Ce n’est pas un très bon terme puisqu’elle va regrouper plusieurs maladies oculaires dans lesquelles il y a une déposition, dans lesquelles il y a une apparition de de pigmentation en fond d’œil qui sera visible à l’examen clinique. Les rétinites pigmentaires, stricto sensu, c’est une dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône, c’est-à-dire que l’altération, elle va prédominer d’abord sur les bâtonnets. Les bâtonnets, comme vous le savez, c’est un photorécepteur qui nous assure la vision dans l’obscurité, la vision nocturne. Les maladies qu’on rattache à la rétine pigmentaire et qui s’accompagnent aussi de pigmentation, ce sont de dystrophies de type cône bâtonnet. Dans ces maladies, ce sont d’abord des cônes qui dépérissent et qui dégénèrent. Les cônes, c’est le photorécepteur qui nous assure la vision de détails, des couleurs, des fonds de contraste, la vision du jour telle qu’on la connaît et telle qu’on la comprend quotidiennement. Ensuite, ce qui est aussi associé à des rétinites pigmentaires, parfois, ce sont des formes très évoluées de maculopathies, des maladies qui touchent la macula et de choriorétinopathies. Toutes ces pathologies ont des symptômes et des profils évolutifs qui sont très différents des rétinites pigmentaires, mais peuvent s’accompagner de l’émigration pigmentaire et qui sont visibles au fond de l’œil. Dans le langage commun ophtalmologique, ce sera aussi classé dans les rétinites pigmentaires. Donc, toutes ces maladies, ce sont des maladies hérédo-dégénératives. Ça veut dire que la base, elle est génétique. Qu’est-ce qui se passe sur le plan génétique ? C’est que les patients, ils sont porteurs d’un défaut génique dans les gènes qui participent dans l’entretien du tissu rétinien. Ils sont responsables de sa structure, de son fonctionnement. De nouveau, on rentre dans le cadre complexe dans lequel on peut, par exemple, distinguer des anomalies des gènes qui codent pour la structure, la stabilité, la charpente mécanique de la rétine. Par exemple, le gène très fréquent, c’est la périphérine qui donne toutes les sortes de dystrophies rétiniennes. Ensuite, ça peut être des gènes qui sont impliqués dans la phototransduction. Ça veut dire dans la capture de photons de la lumière visible et la transformation de cette lumière dans un signal électrique. Pour vous donner un exemple de tel gène et de telle protéine, c’est par exemple la rhodopsine. La rhodopsine, c’est un pigment qui assure la capture de la lumière par les bâtonnets. Donc, les variations des défauts dans la rhodopsine, ce sont une cause très fréquente de la rétinite pigmentaire dominante. Ça peut être des défauts de cycle visuel. Et le cycle visuel, C’est un processus par lequel on transforme la vitamine A tout à fait nécessaire pour la vision dans ses formes actives et on délivre dans les photorécepteurs et ensuite on le réutilise, on le digère et enfant, ça peut être des défauts dans les gènes de métabolisme de la cellule ou de l’entretien de l’ADN. Il y a plusieurs mécanismes qui peuvent être impliqués, mais qui mènent in fine vers quelque chose qui est assez similaire vers un tableau de rétinite pigmentaire.

Quels sont les modes de transmission, cette fois-ci, de cette maladie rare ?

Dr Smirnov : Comme il s’agit de maladies génétiques, tous les modes de transmission sont décrits dans les rétinites pigmentaires. Donc, on peut observer des rétinites pigmentaires autosomiques dominantes. Dans ce cas-là, dans chaque génération, dans les familles, il y a des cas atteints et il y a une transmission à tester du père au fils. On peut avoir beaucoup des rétinites pigmentaires qui sont autosomiques récessives. Dans ce cas-là, c’est surtout l’atteinte de la fratrie. On peut avoir frère et sœur atteint. Et dans les cas autosomiques récessives, la maladie est favorisée par les mariages rapprochés, donc par la consanguinité. Bien sûr, beaucoup de rétinites pigmentaires sont liées à l’X. C’est la pathologie dans laquelle la mère est vectrice de la pathologie. Dans ces cas, les mères, elles ont des petits symptômes de maladie et ce sont des garçons qui sont atteints. Et aussi dans les rétinites pigmentaires, le mode mitochondrial, donc la transmission maternelle à tous ces enfants, est aussi décrite. Beaucoup de cas de rétinite pigmentaire sont sporadiques. Ça veut dire qu’il y a un cas dans la famille et il n’y a aucun cas qui est décrit ni dans la fratrie ni dans les générations au-dessus ou au-dessous. Les cas sporadiques, ça peut être des rétinites pigmentaires récessives, ça peut être des rétinites pigmentaires dominantes par des néomutations. Parfois, malheureusement, la mutation se produit dans le gamète et il y a toujours la première personne sur qui le défaut génique tombe. Ça peut être des cas d’hérédité récessive lié à l’X, parce que tout simplement, ce sont des familles de filles et avant les maladies, il n’y avait aucun garçon qui était atteint par la maladie. Donc, tout existe dans la génétique de rétinite pigmentaire qui est par ailleurs extrêmement intéressante. 

Dans ce cadre, quel conseil génétique est-ce qu’on peut proposer lorsqu’une personne est touchée ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

Dr Smirnov : Pour répondre à cette question et surtout pour proposer le conseil génétique, la chose la plus importante, c’est de retrouver le défaut génétique qui est responsable de la maladie. C’est pour cela qu’actuellement, dans nos consultations d’ophtalmo-génétique, on s’attache, on explique beaucoup aux patients qu’il est absolument nécessaire de réaliser les tests génétiques qui vont trouver cette mutation ou ce défaut génétique qui est responsable de la maladie. Une fois, on connaît quelle est la mutation, d’un côté, on peut mettre le point sur le I, on connaît quelle est exactement la maladie, on sait son profil évolutif, on sait, il est tenant, il est aboutissant. Et de l’autre côté, on peut donner le conseil génétique pour la famille. Le conseil génétique, pour la plupart des cas, il est donné par les conseillères génétiques ou par les médecins spécialistes en génétique clinique, quand le patient, il est muni de compte-rendu de biologies moléculaires, quand sa mutation est connue. Bien sûr que tout va dépendre de mode de transmission. Dans les cas dominants, il y a malheureusement une forte possibilité de transmission aux enfants qui est de 50% à chaque naissance. Dans les cas de rétinite pigmentaire récessive, c’est surtout la fratrie qui sera affectée avec un risque de récurrence qui est de 25%, dans les cas liés à l’X, ça va dépendre du sexe de porteur de variation génétique et de sexe de ces enfants. Tout ça, Ça se précise bien sûr beaucoup plus quand on construit l’arbre familial, donc quand on connaît qui est atteint dans la famille et quand on connaît la mutation.

C’est très clair. Pour terminer, docteur Smirnov, un diagnostic prénatal est-il possible pour la rétinite pigmentaire ?

Dr Smirnov : Oui, tout à fait, c’est possible, mais il s’agit du travail des généticiens, donc des spécialistes médicaux en génétique clinique. De nouveau, le préalable au conseil prénatal, c’est de connaître le défaut génique responsable de la maladie. On ne peut pas, malheureusement, se prononcer quand on ne connaît pas exactement la mutation. Cela ne s’applique pas à tous les patients. Ceci se fait au cas par cas et surtout en fonction de la discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire de génétique. Ça va dépendre beaucoup de la gravité de la maladie. Par exemple, dans les formes récessives, sévères des rétinites pigmentaires, dans les rétinopathies sévères précoces ou dans les formes de Leber qui sont la forme maxima de la rétinite pigmentaire, ce sera tout à fait justifié. Il y en aura plus vite dans les formes plus légères, dans les formes dominantes, c’est au cas par cas, en fonction de souhaits de la famille et de la discussion avec le généticien. Enfin, ce n’est plus une affaire de l’ophtalmologiste. Les patients, ils seront adressés dans les services des génétiques cliniques pour bénéficier de ces parcours.

Merci infiniment, docteur Smirnov, de nous avoir fait mieux connaître cette maladie rare qu’est la rétinite pigmentaire. Quant à nous, chers auditeurs, si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet www.rarealecoute.com, où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro sur cette maladie rare. À très vite.