Les difficultés du diagnostic de l'iPPSD

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous continuons d’évoquer les pathologies de l’inactivation de la signalisation PTH/PTHrP, désigné par l’acronyme anglais iPPSD. Et pour parler de sa difficulté diagnostique, nous avons le plaisir d’accueillir le docteur Arnaud Molin. Bonjour docteur Molin.

Dr Molin : Bonjour.

Docteur Molin, vous êtes généticien au sein des services de génétique et de biochimie et biologie moléculaire des Hospices Civils de Lyon. Vous faites également partie de l’équipe de génétique du Centre de référence constitutif des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphate de Lyon, sous l’égide de la filière OSCAR. Et vous avez participé à l’élaboration du récent PNDS sur l’iPPSD avec la filière OSCAR également.

Docteur Molin, pour rentrer tout de suite dans le vif du sujet, pourquoi le diagnostic d’une iPPSD est-il encore souvent difficile aujourd’hui ?

Dr Molin : D’une part, parce que les iPPSD sont un groupe assez hétérogène de maladies, il y a plus d’une dizaine de maladies qui sont regroupées en six sous types de maladies qui vont impliquer des signes cliniques qui parfois sont assez différents, avec des atteintes osseuses, cutanées, endocrines, parfois des fonctions supérieures, donc intellectuelles, et qu’il est souvent difficile pour des médecins qui connaissent moins ces maladies de penser à ce diagnostic quand ils n’ont qu’un signe d’appel pour s’orienter. C’est ça qui conduit à l’errance diagnostique pour certains patients, puisqu’au départ, ils sont pris en charge pour un symptôme, mais que les médecins ont du mal à rattacher ce symptôme unique au groupe des iPPSD. Et c’est ça qui fait toute la complexité de ces maladies.

Alors, justement, quels sont les principaux signes cliniques ou situations cliniques qui devraient faire évoquer une iPPSD chez un enfant ou chez un adulte ?

Dr Molin : On va avoir des atteintes squelettiques, donc des atteintes osseuses, avec des problèmes de croissance qui vont pouvoir apparaître dans certaines maladies avant la naissance ou uniquement après. Des anomalies des extrémités, donc des mains et des pieds, en termes de morphologies des doigts, qui vont pouvoir apparaître après la naissance et avec une certaine évolutivité. Donc, il va falloir revoir les patients à différents temps pour pouvoir reconnaître cette anomalie qui sera absente initialement. On peut avoir des symptômes plutôt d’ordre métabolique, avec notamment des problèmes de surpoids et d’obésité précoce chez les enfants. Des signes dermatologiques, puisque dans certaines de ces maladies, on pourra avoir des ossifications sous-cutanées, donc la production d’os au niveau de la peau, où c’est bien entendu complètement anormal et inhabituel. Des signes neuropsychiques, en rapport avec l’hypocalcémie ou l’hypothyroïdie qui peut être vue dans certaines de ces maladies, jusqu’à des convulsions, de l’épilepsie ou des problèmes de déficience intellectuelle. Et puis, bien évidemment, il va y avoir les signes d’appel purement biologiques avec les découvertes fortuites d’anomalies, de la calcémie, de la phosphatémie et de la parathormone, qui est l’hormone qui est produite par les glandes parathyroïdes pour réguler le calcium et le phosphate dans le sang.

Et quelles sont les conséquences pour les patients d’un diagnostic qui est posé trop tardivement ?

Dr Molin : Alors, bien évidemment, comme dans beaucoup de maladies, le diagnostic tardif va mener à une prise en charge tardive. Donc, c’est toujours un peu plus embêtant de prendre en charge des patients après plusieurs années d’errance sans traitement, puisque ça va impacter de façon significative leur qualité de vie. La deuxième chose, c’est que dans certaines de ces maladies, et notamment dans ce qu’on appelle les iPPSD2 ou ce qu’on appelait avant le groupe des pseudohypoparathyroïdies, c’est que comme ce sont des maladies qui sont associées à un problème d’empreinte parentale, c’est-à-dire que les gènes associés à cette maladie ne s’expriment pas de la même façon s’ils sont transmis par les hommes ou par les femmes, eh bien, on va avoir des formes différentes de la maladie qui vont pouvoir être transmises par les mères ou par les pères. Et malheureusement, les formes transmises par les mères sont un peu plus complexes sur le plan clinique, avec des sévérités parfois un peu plus importantes que celles transmises les pères. Et donc, le risque qu’on a, c’est aussi un conseil génétique qui est inadapté et finalement, un diagnostic qui va être fait au sein d’une famille avec plusieurs patients atteints, mais à partir du patient qui sera le plus sévèrement atteint par cette maladie. Donc, on a une vraie perte de chance pour ces femmes et pour ces couples, liée à ce diagnostic tardif.

C’est très clair. Merci docteur Molin. Et quels sont les principaux diagnostics différentiels de l’iPPSD ? Et pourquoi les confusions peuvent-elles être fréquentes ?

Dr Molin : Compte tenu du nombre des signes cliniques différents qu’on peut observer dans ces maladies, il y a beaucoup de diagnostics différentiels qui peuvent être évoqués. On a parlé de retard de croissance intra-utérin, il y a beaucoup de maladies, en particulier génétiques, qui peuvent comprendre ce signe. On a toutes les maladies osseuses constitutionnelles, qui sont les maladies qui affectent la croissance et le modelage du squelette, qui vont pouvoir être évoquées, puisque dans un certain nombre d’entre elles, on aura également un retard statural et des anomalies des extrémités. On a le groupe des maladies avec surpoids ou obésité pédiatrique. Également, un grand nombre d’affections génétiques peuvent comprendre un surpoids mais avec des pronostics qui vont pouvoir être différents. Et puis, il y a tout le groupe des hypoparathyroïdies qui sont des diagnostics différentiels avec des génétiques différentes et des prises en charge thérapeutiques différentes. D’où l’intérêt de préciser les mécanismes moléculaires associés aux hypocalcémies génétiques.

Une fois l’iPPSD suspecté, comment confirmer le diagnostic et comment évaluer les retentissements de la maladie ?

Dr Molin : Comme toujours, ça passe par un interrogatoire peut-être un peu plus attentif, en posant des questions dirigées qui vont pouvoir amener à reconnaître d’autres signes associés à la maladie, y compris des questions qui portent sur la famille, puisque comme on parle ici de maladie génétique, Ça peut orienter d’avoir des symptomatologies similaires ou évocatrices chez d’autres membres de la famille. Ensuite, par un examen clinique attentif, en particulier, on a vu que dans certaines formes, on pouvait avoir des ossifications sous-cutanées. Donc, il va falloir chercher et reconnaître comme tel. Et puis, la morphologie du patient va nous aider à distinguer aussi les différentes formes de ces maladies. Enfin, pour étayer le diagnostic, on va réaliser un bilan biologique avec des analyses de sang d’urine en général, pour détailler le métabolisme du calcium et du phosphate chez ces patients et éventuellement, explorer les fonctions thyroïdiennes en particulier ou d’autres axes hormonaux. Sur le plan radiologique, on va pouvoir céder l’examen pour mettre en évidence et caractériser les anomalies de développement du squelette. Et enfin, bien évidemment, le test génétique qui va pouvoir permettre d’identifier l’altération génétique causale et d’affiner le conseil génétique, c’est-à-dire le risque pour le patient ou les membres de sa famille de transmettre la même affection à ses enfants et à sa descendance. Il y a un élément qui est assez particulier dans les iPPSD, c’est qu’on va pouvoir être amené à rechercher des anomalies de la séquence de l’ADN, mais aussi des anomalies qu’on dit épigénétiques, c’est-à-dire des anomalies qui ne sont pas dans la séquence de l’ADN, mais au-dessus, un peu comme des ponctuations ou des accents sont mis sur l’ADN vont être associés, en particulier à l’IPPSD de type 3.

Merci docteur Molin. Pour conclure, quel message transmettre aux professionnels de santé et aux patients ou aux parents pour favoriser un diagnostic plus précoce de ces maladies rares ?

Dr Molin : Pour moi, il y aura un seul message que je tiens de l’un de mes maîtres, le professeur Kohler, c’est qu’on ne fait jamais assez d’exploration du métabolisme phospho-calcique en dépistage. Et donc, pour moi, devant tout trouble neuropsychique, trouble du développement neurologique chez un enfant, incluant l’épilepsie, devant toute hypothyroïdie, devant toute anomalie de la croissance, penser vraiment à l’étude du bilan phospho-calcique incluant le calcium, le phosphate, la parathormone et la vitamine D. Le deuxième message, s’il en était un, c’est de penser à explorer les anomalies des extrémités. Il y a d’ailleurs des centres de référence spécialisés dans le diagnostic de ces maladies, notamment à Lille, puisque ça peut être un excellent signe d’entrée vers un iPPSD avec encore une fois, un conseil génétique qui peut apporter beaucoup aux familles.

Un grand merci, docteur Molin, de nous avoir fait mieux connaître le diagnostic de ces pathologies de l’inactivation de la signalisation PTH/PTHrP ou iPPSD. Si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de ces pathologies, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet, www.rarealecoute.com, où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro sur une nouvelle maladie rare. À très vite.