Qu'appelle-t-on iPPSD ?

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous abordons une nouvelle famille de maladies rares, les pathologies de l’inactivation de la signalisation PTH/PTHrP désignées par l’acronyme anglais iPPSD et anciennement nommées pseudohypoparathyroïdies et maladies associées. Pour en parler, nous avons le plaisir d’accueillir le docteur Anne-Sophie Lambert. Bonjour docteur Lambert.

Dr Lambert : Bonjour.

Docteur Lambert, vous êtes pédiatre au sein du service d’endocrinologie et diabète de l’enfant de l’hôpital Bicêtre Paris-Saclay. Et vous avez participé à l’élaboration du récent PNDS sur l’iPPSD sous l’égide de la filière OSCAR, la filière de santé des maladies rares de l’os du calcium et du cartilage. Alors, docteur Lambert, l’iPPSD est une appellation encore peu connue. Que recouvre ce terme et pourquoi est-ce qu’il a remplacé les anciennes dénominations comme la pseudohypoparathyroïdie ?

Dr Lambert : Comme vous l’avez dit, ce sont des termes qui sont un petit peu difficile à énoncer, mais donc l’iPPSD, qui vient de l’anglais « Inactivating PTH/PTHrP Signalling Disorders« , soit en français, maladie liée à une inactivation de la voie de signalisation de la PTH/PTHrP. Et donc, comme son nom l’indique, il y a un défaut dans la transmission du signal de la parathormone, qui, je vous rappelle, est vraiment l’hormone centrale qui est prévue par les parathyroïdes. Ce terme a remplacé en effet des anciennes appellations comme pseudohypoparathyroïdie, car ces maladies forment en réalité un spectre très large qui peuvent associer soit une résistance à la parathormone, mais aussi des anomalies osseuses comme une brachydactylie, mais aussi également des ossifications ectopiques qui parfois sont plutôt appelées calcifications, mais c’est une erreur de langage. Il peut également associer une obésité précoce et également tout un tas de spectres d’autres résistances hormonales comme des résistances à la TSH. L’ancienne classification était vraiment difficile, parfois incohérente, et ne reflétait pas bien l’ensemble des mécanismes génétiques, mais aussi épigénétiques de cette pathologie.

Et justement, quels sont les mécanismes biologiques qui sont à l’origine de l’iPPSD ? Quel rôle joue normalement la voie de signalisation, PTH/PTHrP, dans l’organisme ?

Dr Lambert : Le point commun, c’est vraiment un défaut de signalisation de la PTH, ou parathormone, ou de la PTHrP, qui sont souvent liés à des anomalies du locus GNAS, qui est la protéine G, qui joue un rôle indispensable dans la voie de signalisation de cette hormone. En gros, certains tissus entendent mal le signal hormonal, c’est-à-dire que l’hormone est bien sécrétée, mais tout le signal par la suite ne peut être bien appliqué. Cette protéine, elle joue un double rôle. Elle joue à la fois un rôle dans la réponse hormonale, mais aussi au développement du squelette. C’est pour ça que dans cette pathologie, dans l’iPPSD, on a à la fois des anomalies sur le plan biologique, puisque la réponse hormonale n’est pas bien effective, et également des signes osseux très évocateurs, comme je vous le disais précédemment. Sur le plan rénal, la PTH, elle agit également dans la régulation du métabolisme phosphocalcique. Donc, en cas d’iPPSD, on a une résistance au signal de la PTH et donc cela entraîne une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et donc une PTH qui est très élevée alors que les glandes parathyroïdes fonctionnent très bien. Selon le sous-type d’iPPSD, parce qu’il y en a plusieurs, on peut avoir aussi d’autres résistances hormonales comme des résistances à la TSH, mais aussi à la calcitonine, des résistances aussi aux gonadotrophines. Donc, on peut avoir des enfants qui peuvent présenter des problématiques de type micropénis ou cryptorchidie et également des résistances à la leptine, à l’origine du profil d’obésité de ces patients. Il faut savoir aussi que cette voie de signalisation, comme je vous le disais, intervient également dans la croissance et la maturation osseuse. Et donc, ces patients présentent un phénotype osseux particulier, appelé historiquement ostéodystrophie héréditaire d’Albright.

Alors, vous l’avez rapidement évoqué, docteur Lambert, l’iPPSD est souvent décrite comme une maladie aux manifestations très variées. Pour faire simple, quels sont les principaux signes cliniques à avoir en tête pour orienter les patients ?

Dr Lambert : Je vais vous le décrire très rapidement, mais vraiment, ce qu’il faut retenir, c’est que l’expression clinique peut être très variable d’un patient à l’autre. Certains patients vont être diagnostiqués dès la petite enfance parce qu’ils ont un retard de croissance ou une brachydactylie qui est très évocatrice, même cliniquement, alors que d’autres enfants, voire plutôt même adultes, vont être diagnostiqués devant une hypocalcémie ou alors devant un dépistage systématique parce qu’un apparenté vient d’être diagnostiqué. Il faut vraiment penser à l’iPPSD dans sa présentation classique, même si c’est incomplet, devant des troubles du métabolisme phosphocalcique, comme on l’a dit précédemment, une hypocalcémie. Cliniquement, un patient qui peut se présenter devant des crampes, des paresthésies, voire des convulsions ou des crises de tétanie. Chez un enfant ou un adulte de petite taille, avec un visage plutôt rond et une surcharge pondérale qui est précoce, voire même une obésité précoce, il y a un aspect globalement trapu. La brachydactylie, donc vraiment typique, surtout au niveau des métacarpiens et des métatarsiens. Et ces fameuses ossifications sous-cutanées ou ectopiques, qui, cliniquement, peuvent ressembler à des calcifications. Et enfin, le retard de croissance. Parfois, on peut avoir chez ces patients un petit trouble neurodéveloppemental ou cognitif avec des troubles du langage ou des retards, des acquisitions, voire même des difficultés scolaires. Certains patients également peuvent présenter des troubles dentaires. Mais vraiment, le profil typique, retard de croissance, brachydactylie et anomalie du métabolisme phospho-calcique.

Merci docteur Lambert, c’est très clair. Alors, qui sont les spécialistes qui prennent en charge l’iPPSD ? A qui adresser ces patients en cas de doute ou de suspicion ?

Dr Lambert : Alors, ces patients, on doit peut-être adresser à une équipe qui est habituée, puisque c’est vrai que ça reste quand même une maladie rare. Et donc, c’est mon rôle d’orienter les patients vers les centres de maladies rares du métabolisme phosphocalcique et donc idéalement dans un centre de référence ou de compétences de la filière OSCAR. L’intérêt vraiment d’un centre spécialisé, c’est de confirmer le diagnostic, d’organiser les explorations génétiques et vraiment de coordonner les différents intervenants afin d’assurer un suivi à long terme adapté. Par la suite, le suivi peut se faire conjointement avec le médecin traitant du patient. Comme il s’agit de maladies rares, c’est vraiment cette expertise qui est essentielle pour vraiment… L’idée, c’est d’harmoniser la prise en charge et d’accompagner les patients ainsi que leurs familles. La prise en charge au sein de la filière OSCAR et des centres de référence est vraiment multidisciplinaire. Le patient va être amené à voir à la fois l’endocrinologue pédiatre ou adulte, mais également donc le généticien, comme je vous le disais précédemment, le rhumatologue ou l’orthopédiste, s’il y a des douleurs articulaires ou osseuses, mais également le dentiste spécialisé, le diététicien ou le nutritionniste en cas de problèmes de poids, le psychologue ou le neuropsychologue en fonction des besoins. Et c’est vrai qu’on peut faire également l’ensemble de ces consultations sous forme d’ateliers qui peuvent se réunir lors d’une seule journée. Donc, c’est vraiment le rôle et la mission de ces centres de référence.

Merci docteur Lambert. Alors, pour conclure, quelle prise en charge peut-on leur proposer à ces patients ?

Dr Lambert : Malheureusement, il n’y a pas de traitement curatif La prise en charge, elle vise vraiment à corriger les déséquilibres biologiques et au maximum prévenir les complications et accompagner le développement de l’enfant, en tout cas dans ma partie pédiatrique. Donc, comme on l’a dit, le patient se présente le plus souvent avec une hypocalcémie. Le traitement repose sur la supplémentation en calcium et en vitamine D active, avec donc une surveillance régulière du bilan sanguin et urinaire pour évaluer l’équilibre du traitement. Le dépistage et le traitement des autres résistances hormonales, s’il y en a, notamment les résistances aux hormones thyroïdiennes et donc avec une supplémentation en hormones thyroïdiennes si nécessaire. Et évidemment, le suivi très régulier de la croissance de l’enfant, de son poids, de son état buccodentaire, des éventuelles ossifications et de sa scolarité et de son développement. Le conseil génétique a également une part importante dans cette prise en charge pour expliquer le mécanisme, le risque au sein de la famille et d’organiser éventuellement un dépistage si c’était nécessaire. Donc, encore une fois, c’est vraiment une prise en charge qui est globale, précoce et coordonnée, mais aussi une prise en charge au long cours, avec une transition également qui s’organise avec les secteurs adultes autour de l’âge de 16-18 ans. Donc, avec un diagnostic précoce et un suivi adapté, on peut vraiment prévenir une grande partie des complications. Et l’idée, c’est vraiment d’améliorer la qualité de vie de ces patients.

Un grand merci, docteur Lambert, de nous avoir fait mieux connaître ces pathologies de l’inactivation de la signalisation PTH/PTHrP ou iPPSD. Si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet, www.rarealecoute.com, où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro sur cette maladie rare. À très vite.