Prendre en charge la Rétinite Pigmentaire

Bonjour à tous et bienvenue sur RARE à l’écoute, le podcast dédié aux maladies rares. Aujourd’hui, nous continuons d’explorer la rétinite pigmentaire et pour en parler, nous avons le plaisir d’accueillir le professeur Isabelle Meunier. Professeur Meunier, bonjour.

Pr Meunier : bonjour.

Professeur Meunier, vous êtes ophtalmologiste au sein du CHU de Montpellier. Vous coordonnez le centre de référence national des maladies rares sensorielles et génétiques, Maolya, affilié à la filière Sensgène. Vous êtes représentante du groupe de travail maladies oculaires rares de la rétine au sein du réseau européen ERN-EYE et vous avez coordonné le récent PNDS sur les maculopathies génétiques sous l’égide et en partenariat avec la filière Sensgène. Alors professeur Meunier, on aborde aujourd’hui la prise en charge de la rétinite pigmentaire. Quels sont les enjeux de cette prise en charge ?

Pr Meunier : Les plans maladies rares ont été structurés il y a environ 20 ans. Cet objectif est de prendre en charge, avec un maillage territorial, les patients ayant des maladies rares, savoir donc les reconnaître, savoir former nos collègues à la reconnaissance de ces maladies qui, par définition, sont rares. Un ophtalmologiste de ville voit probablement une dystrophie rétinienne rare par an. L’enjeu, pour nous, c’est d’avoir un diagnostic de certitude pour mettre fin à l’errance diagnostic. Cette errance, elle est liée au fait que pour le patient, il se pose la question : Pourquoi je suis le seul atteint dans la famille ? Ne pourrait-il pas s’agir d’une pathologie inflammatoire, infectieuse, qu’on ne traite pas, qu’on n’a pas reconnu. L’enjeu, après ce diagnostic clinique de certitude, qui va reposer sur à la fois une imagerie dite multimodale, complète, avec des clichés en auto-fluorescence, et l’électrorétinogramme qui permet d’étudier les réponses issues des cônes et des bâtonnets, va être de proposer un diagnostic génétique. Quel est l’intérêt de la caractérisation génétique ? C’est à peu près la preuve formelle que c’est bien une de ces rétinites pigmentaires. C’est préciser le mode de transmission. Y a-t-il un risque pour mes descendants ? Quelles apparentées dois-je prévenir ? C’est d’être prêt pour une thérapie qui va être dépendante soit du gène, soit de la mutation impliquée. Donc, il y a un enjeu de caractérisation formelle du diagnostic pour le patient, plus d’errance, un enjeu d’identité, l’identification du gène qui est un prérequis à tout encadrement du projet parental, au conseil apporté aux apparentés et aux thérapies qui se développent.

Justement, pour ces patients, quelle prise en charge propos une fois que la maladie est caractérisée ?

Pr Meunier : Actuellement, la prise en charge est basée sur l’hygiène de vie. Ça peut paraître léger comme prise en charge, mais sur des modèles de souris où on a comparé des souris identiques, ce sont des souris clonées. Elles ont le même patrimoine génétique et la même faute d’orthographe qui provoquent leur dystrophie rétinienne. Sur ces souris, on avait des groupes alimentation correcte versus mauvaise alimentation. On avait un groupe tabac versus pas de tabac. On avait un groupe une heure de tapis par jour dans la cage versus pas d’activité sportive physique. Les souris qui ont perdu le minimum de cellules. La perte qui est intrinsèque à la pathologie sont les souris qui avaient une alimentation correcte, qui faisaient une heure de sport par jour et qui ne fumaient pas. On estime dans les pathologies globales, pas que maladie rare, que cette bonne hygiène de vie réduit et nous fait gagner 10 ans par rapport notamment au vieillissement et à la perte de l’activité des mitochondries. C’est par un mécanisme sur la mitochondrie qui intervient dans tout le métabolisme énergétique de la cellule dans le métabolisme, dans un environnement oxydatif, ce qui est une des caractéristiques des cellules visuelles. Donc, il y a indiscutablement un rôle à faire et à suivre des règles hygiéno-diététiques qui sont simples, en attente de traitement bien sûr plus spécifiques. Mais c’est se donner la capacité d’avoir la perte cellulaire la plus faible possible. Ensuite, pour les vitamines, la vitamine A, c’est un mythe. Ça a été quelque chose qui a été proposé dans les années 70, parce que la vitamine A, c’est le carburant du cycle visuel. Qu’est-ce que le cycle visuel ? C’est le cycle qui permet au photorécepteur d’interagir avec les photons et donc de traduire ce signal visuel en signal neurologique. Cette vitamine A, elle est recyclée par le cycle visuel avec une étape du cycle visuel dans le photorécepteur qui a besoin de la forme active qui va se conjuguer avec ce qu’on appelle les opsines, qui sont les molécules capables d’interagir avec la lumière et qui va être recyclée et reformatée dans sa forme active dans l’épithélium pigmentaire. Le couple photorécepteur-épithélium pigmentaire, il est essentiel à l’intégrité de la rétine. Quand l’épithélium pigmentaire souffre, le photorécepteur va souffrir et vice versa. Donc, la théorie, c’est de dire : Il faut avoir un cycle visuel parfait. Oui, c’est-à-dire que quelqu’un qui a un déficit en vitamine A, il va avoir des troubles de la vision de nuit, une sécheresse cutanée, etc. Ce sont des patients que l’on voit souvent en chirurgie qui vont plus se supplémenter et qui peuvent développer une héméralopie, voire même avoir un électrorétinogramme sans réponse discernable. Mais à l’inverse, l’excès de vitamine A peut vous donner une hypertension intracrânienne. Et si vous êtes en excès, vous allez avoir une accumulation dans le foie parce que c’est une vitamine liposoluble. Elle ne peut donc pas être éliminée par le rein. Elle va être stockée par définition si vous êtes en excès. Et son excès peut conduire à des hypertensions intracrâniennes qui peuvent, elles, altérer le nerf optique. L’altération du nerf optique, c’est le troisième neurone de la fonction visuelle. Ces patients qui ont une rétine pigmentaire, ils ont une atteinte photoréceptrice, épithélium pigmentaire, mais le deuxième neurone qui est dans la rétine, la cellule bipolaire, et le troisième neurone, la cellule ganglionnaire, ne sont pas altérés. Il est important de garder ce deuxième et troisième neurone parce que dans les stratégies de traitement, ils vont être mobilisés. Ce qui fait que pour un patient qui a une rétinite pigmentaire, la supplémentation en vitamine A n’a pas de sens. C’est une alimentation variée, équilibrée, riche en fruits, légumes, poissons trois fois par semaine, pour permettre d’avoir le meilleur fonctionnement de vos cellules visuelles sans avoir d’effet délétère et toxique. Donc, ne pas se supplémenter en vitamine A.

C’est très clair. Quand la maladie évolue, cette fois, professeur Meunier, quelle est la place de la rééducation basse vision ?

Pr Meunier : La rééducation basse vision, elle ne change pas en tant que telle la maladie. Le handicap, il est là, mais simplement les patients qui suivent cette rééducation basse vision avec peu de centre, avec une prise en charge globale. Ça va d’utiliser au mieux son champ visuel là où il est fonctionnel. Ça va donc par de l’orthoptie, mais ce n’est pas que ça. C’est l’ergothérapeute qui va aussi vous prendre en charge. Il est plus facile de lire un texte non pas à plat, mais comme sur un pupille, c’est la même focale, c’est moins fatigant. Il y a des stratégies où on va mettre en place beaucoup d’audio. L’objectif n’est pas de dire : C’est dangereux de faire travailler vos yeux. Non, l’objectif Le but, c’est en fin de journée de ne pas être lessivé parce que ces patients sont toujours sur le qui-vive. Et ça, c’est quelque chose qu’on explique aux accompagnants parce qu’ils ne comprennent pas la discordance entre : Oui, mais il voit extrêmement bien au centre, il fait des choses minutieuses et l’éléphant qui, sur le côté, ne le voit pas. Alors, il voit ou il ne voit pas. Donc, on explique aux patients, ses symptômes, pourquoi il y a cette discordance et aux accompagnants. Donc, quelqu’un qui a une rétinite pigmentaire, dès qu’il est à l’extérieur, il est sur le qui-vive. Donc, des stratégies de compensation audio sont utiles pour éviter une fatigue excessive. Et à la maison, l’entourage doit comprendre que c’est l’endroit où le patient va enfin lâcher prise. Ça veut dire que les portes sont ouvertes, elles ne sont pas entrouvertes. Ça veut dire que si je nettoie le sol et que je laisse le seau au milieu, je préviens la personne : Le seau est encore au milieu. Parce que ces patients, ils ont souvent des coups sur les portes de placard et des coups sur leurs jantes. Pareil pour le mobilier urbain, il est compliqué à voir pour ces patients. Compliqué aussi pour eux à l’extérieur de bien appréhender les reliefs, les irrégularités des trottoirs. Donc, tout ceci doit leur expliquer pour qu’ils comprennent leur maladresse. Parce que les enfants qui ont une rétinite pigmentaire, on les qualifie souvent de rêveurs et maladroits. Non, c’est simplement leur difficulté visuelle qui se majore aussi dès qu’on est en faible luminance, évidemment. Le dernier point que je voulais évoquer pour la rééducation basse vision, après ce petit passage sur le handicap dans la vie quotidienne, cette rééducation basse vision, elle permet pour la première fois au patient, lorsqu’il est prêt, bien sûr, d’avoir une prise en charge globale et d’être avec d’autres patients. Et l’intérêt, je trouve, de ces centres de rééducation, c’est aussi cette dimension pour le patient d’avancer et de cheminer avec l’histoire d’autres patients, comment ils ont compensé, comment ils s’en sont reconstruits. Et lorsque les patients vont dans ce centre de rééducation, pour le sud de la France, on a deux centres remarquables, vous voyez que deux, c’est celui de Nîmes, coordonné par le docteur Luc Jeanjean, qui est donc à l’ARAMAV et l’autre centre est à Saint-Gaudens, au sud de Toulouse, qui est le Centre André Matis. Ce sont deux structures où quand les patients ont l’envie et la force d’y aller, le courage, ils vous diront toujours, et ça, c’est une phrase récurrente : Il y a un avant et un après pour eux. Je me souviens d’un patient qui m’a dit cette phrase : Docteur, heureusement que j’y suis allé. Je pense que tout était dit dans ce heureusement. 

Vous l’avez un peu évoqué, professeur Meunier, mais concrètement, quel suivi proposez au patient ?

Pr Meunier : Les patients qui ont une rétinite pigmentaire se disent : Je n’ai plus besoin d’être suivi, on ne propose pas grand-chose. Là, je m’insurge. Un : il faut avoir un diagnostic génétique et être prêts à pouvoir contacter ces patients, à les prendre en charge ici ou ailleurs dans le réseau des filières maladies rares pour la thérapie quand elles se développent. Donc, le suivi, il va avoir en ville une importance essentielle pour la tension oculaire. Une hypertonie ne donne pas de signes cliniques, mais par contre, va altérer sournoisement le nerf optique. Donc, s’il y a bien un suivi à faire pour un patient qui a une rétinite pigmentaire, c’est celui-ci. Vérifiez régulièrement après 50 ans la tension oculaire. Le glaucome est une pathologie insidieuse. Elle augmente en termes de risque avec l’âge et il faut pouvoir traiter ces patients, voire malheureusement, des patients ayant une rétinite pigmentaire qui vont perdre leur vision centrale, pas par la rétinite pigmentaire, mais par un glaucome non géré, non pris en charge. Moi, ce que j’explique au patient, c’est qu’un suivi dans le centre de référence une fois tous les quatre ans me semble bien avec une imagerie complète et un suivi annuel par l’ophtalmologiste de ville est légitime, je dirais tous les 12, 18 mois.

Et pour conclure notre entretien, professeur Meunier, quelles sont les pistes de recherche dans cette maladie rare ? 

Pr Meunier : Les stratégies de thérapie dans ces pathologies tiennent compte du mode de transmission. Dans les Dans les maladies récessives où le patient ne produit pas la protéine ou dans les maladies liées à l’X où le patient de sexe masculin ne produit pas la protéine, c’est la thérapie génique, l’apport d’une copie de la protéine. Et ça permet de rendre le patient avec des cellules non atteintes fonctionnelles. Pour les maladies dominantes, pour les maladies récessives et pour les maladies liées à l’X, il y a une autre approche, c’est de dire : Je vais aller corriger la faute d’orthographe sur au moins une des copies, la copie altérée. Copie altérée, une des deux dans les maladies récessives, celle du X pour le garçon qui n’a qu’un X qui est altérée et l’aine mutée dans les formes dominantes. Et là, ce sont des stratégies de leurre, de correction de faute d’orthographe avec deux approches : les leurres par oligonucléotide antisens, qui ont été développées, par exemple, pour le syndrome d’Usher de type 2 avec des mutations très particulières dans l’exon 13, puisque ces corrections de fautes d’orthographe ne sont plus spécifiques cette fois-ci du gel, mais carrément de la mutation. C’est la faute d’orthographe qu’on va aller corriger. Et d’autres systèmes d’approche par le CRISPR-Cas9, qui est cet outil qui est le ciseau permettant d’aller corriger des fautes d’orthographe spécifiquement. Le traitement idéal pour les patients qui ont perdu la zone la plus centrale, qui est une atteinte plutôt tardive dans les rétinites pigmentaires, mais qui peut survenir à l’âge adulte si la rétinite pigmentaire a un début très précoce dans la petite enfance. Ce traitement idéal vise à redonner un tapis dans l’air maculaire, celle qui nous permet de voir les 30 degrés centraux, un tapis de cellules, coupe, épithélium pigmentaire, photorécepteur, corrigé, avec une copie obligatoirement fonctionnelle et placé dans le territoire maculaire. Nous savons placer ces cellules et ce tapis sous la rétine. L’œil est une structure très accessible sur le plan chirurgical. Ce que nous ne savons pas faire, c’est modifier l’environnement rétinien pour que ces cellules nouvelles, corrigées, fonctionnelles, puissent établir les connexions indispensables pour tout neurone, pour véhiculer l’information avec la cellule bipolaire, puis la cellule ganglionnaire. Tant qu’on ne connaîtra pas l’environnement propice qu’il faudra modifier, nous ne pourrons pas greffer ce type de cellules. Nous savons le faire, mais les connexions ne s’établissent pas après.

Merci infiniment, professeur Meunier, de nous avoir fait mieux connaître cette maladie rare qu’est la rétinite pigmentaire. Quant à nous, chers auditeurs, si vous désirez aller plus loin dans la connaissance de cette pathologie, nous vous donnons rendez-vous sur notre site internet www.rarealecoute.com, où de nombreuses informations sont à votre disposition. Nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous sur la chaîne RARE à l’écoute pour un prochain numéro sur cette maladie rare. À très vite.